Only a few small studies have assessed the long-term morbidity that follows the treatment of childhood cancer. We determined the incidence and severity of chronic health conditions in adult survivors.

3][4][5] The prevalence of cancer-related toxic effects that are systematically ascertained through formal clinical assessments has not been well studied.Ongoing clinical evaluation of well-characterized cohorts is important to advance knowledge about the influence of aging on cancer-related morbidity and mortality and to guide the development of health screening recommendations and healthpreserving interventions.The objective of this investigation was to determine, through systematic comprehensive medical assessment, the general health status of long-term survivors of childhood cancer and the prevalence of treatment complica-CME available online at www.jamanetworkcme.comand questions on p 2392.Importance Adult survivors of childhood cancer are known to be at risk for treatmentrelated adverse health outcomes.A large population of survivors has not been evaluated using a comprehensive systematic clinical assessment to determine the prevalence of chronic health conditions.Objective To determine the prevalence of adverse health outcomes and the proportion associated with treatment-related exposures in a large cohort of adult survivors of childhood cancer.Design, Setting, and Participants Presence of health outcomes was ascertained using systematic exposure-based medical assessments among 1713 adult (median age, 32 [range, 18-60] years) survivors of childhood cancer (median time from diagnosis, 25 [range, 10-47] years) enrolled in the St Jude Lifetime Cohort Study since October 1, 2007, and undergoing follow-up through October 31, 2012. Main Outcomes and MeasuresAge-specific cumulative prevalence of adverse outcomes by organ system. ResultsUsing clinical criteria, the crude prevalence of adverse health outcomes was highest for pulmonary (abnormal pulmonary function, 65.2% [95% CI, 60.4%-69.8%]),auditory (hearing loss, 62.1% [95% CI, 55.8%-68.2%]),endocrine or reproductive (any endocrine condition, such as hypothalamic-pituitary axis disorders and male germ cell dysfunction, 62.0% [95% CI, 59.5%-64.6%]),cardiac (any cardiac condition, such as heart valve disorders, 56.4% [95% CI, 53.5%-59.2%]),and neurocognitive (neurocognitive impairment, 48.0% [95% CI, 44.9%-51.0%])function, whereas abnormalities involving hepatic (liver dysfunction, 13.0% [95% CI, 10.8%-15.3%]),skeletal (osteoporosis, 9.6% [95% CI, 8.0%-11.5%]),renal (kidney dysfunction, 5.0% [95% CI, 4.0%-6.3%]),and hematopoietic (abnormal blood cell counts, 3.0% [95% CI, 2.1%-3.9%])function were less common.Among survivors at risk for adverse outcomes following specific cancer treatment modalities, the estimated cumulative prevalence at age 50 years was 21.6% (95% CI, 19.3%-23.9%)for cardiomyopathy, 83.5% (95% CI, 80.2%-86.8%)for heart valve disorder, 81.3% (95% CI, 77.6%-85.0%)for pulmonary dysfunction, 76.8% (95% CI, 73.6%-80.0%)for pituitary dysfunction, 86.5% (95% CI, 82.3%-90.7%)for hearing loss, 31.9%(95% CI, 28.0%-35.8%)for primary ovarian failure, 31.1% (95% CI, 27.3%-34.9%)for Leydig cell failure, and 40.9% (95% CI, 32.0%-49.8%)for breast cancer.At age 45 years, the estimated cumulative prevalence of any chronic health condition was 95.5% (95% CI, 94.8%-98.6%)and 80.5% (95% CI, 73.0%-86.6%)for a serious/ disabling or life-threatening chronic condition.Conclusions and Relevance Among adult survivors of childhood cancer, the prevalence of adverse health outcomes was high, and a systematic risk-based medical assessment identified a substantial number of previously undiagnosed problems that are more prevalent in an older population.These findings underscore the importance of ongoing health monitoring for adults who survive childhood cancer.

Purpose Cardiac dysfunction is a serious adverse effect of certain cancer-directed therapies that can interfere with the efficacy of treatment, decrease quality of life, or impact the actual survival of the patient with cancer. The purpose of this effort was to develop recommendations for prevention and monitoring of cardiac dysfunction in survivors of adult-onset cancers. Methods Recommendations were developed by an expert panel with multidisciplinary representation using a systematic review (1996 to 2016) of meta-analyses, randomized clinical trials, observational studies, and clinical experience. Study quality was assessed using established methods, per study design. The guideline recommendations were crafted in part using the Guidelines Into Decision Support methodology. Results A total of 104 studies met eligibility criteria and compose the evidentiary basis for the recommendations. The strength of the recommendations in these guidelines is based on the quality, amount, and consistency of the evidence and the balance between benefits and harms. Recommendations It is important for health care providers to initiate the discussion regarding the potential for cardiac dysfunction in individuals in whom the risk is sufficiently high before beginning therapy. Certain higher risk populations of survivors of cancer may benefit from prevention and screening strategies implemented during cancer-directed therapies. Clinical suspicion for cardiac disease should be high and threshold for cardiac evaluation should be low in any survivor who has received potentially cardiotoxic therapy. For certain higher risk survivors of cancer, routine surveillance with cardiac imaging may be warranted after completion of cancer-directed therapy, so that appropriate interventions can be initiated to halt or even reverse the progression of cardiac dysfunction.

HE DEVELOPMENT OF CURA-tive therapy for most pediatric malignancies provides the opportunity to investigate the impact of cancer treatment on health status of large numbers of long-term survivors.2][3][4][5][6][7][8] In general, children with aggressive tumor histologies have required more intensive treatment, which predispose them to heightened risks of physical morbidity.Treatment-related late sequelae with significant potential impact on physical functioning include neurocognitive dysfunction, cardiopulmonary toxicity, endocrinopathy, and second malignancy.The frequency and severity of many of the common sequelae have been corre-lated with sex, age at diagnosis, and cumulative dose-exposures of specific treatment modalities.

The Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers are risk-based, exposure-related clinical practice guidelines intended to promote earlier detection of and intervention for complications that may potentially arise as a result of treatment for pediatric malignancies. Developed through the collaborative efforts of the Children’s Oncology Group Late Effects Committee, Nursing Discipline, and Patient Advocacy Committee, these guidelines represent a statement of consensus from a multidisciplinary panel of experts in the late effects of pediatric cancer treatment. The guidelines are both evidence-based (utilizing established associations between therapeutic exposures and late effects to identify high-risk categories) and grounded in the collective clinical experience of experts (matching the magnitude of risk with the intensity of screening recommendations). They are intended for use beginning 2 or more years following the completion of cancer therapy; however, they are not intended to provide guidance for follow-up of the survivor’s primary disease. A complementary set of patient education materials (“Health Links”) was developed to enhance follow-up care and broaden the application of the guidelines. The information provided in these guidelines is important for health care providers in the fields of pediatrics, oncology, internal medicine, family practice, and gynecology, as well as subspecialists in many fields. Implementation of these guidelines is intended to increase awareness of potential late effects and to standardize and enhance follow-up care provided to survivors of pediatric cancer throughout the lifespan. The Guidelines, and related Health Links, can be downloaded in their entirety at www.survivorshipguidelines.org .

Background Survivors of childhood cancer develop early and severe chronic health conditions (CHCs). A quantitative landscape of morbidity of survivors, however, has not been described. We aimed to describe the cumulative burden of curative cancer therapy in a clinically assessed ageing population of long-term survivors of childhood cancer. Methods The St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE) retrospectively collected data on CHCs in all patients treated for childhood cancer at the St Jude Children's Research Hospital who survived 10 years or longer from initial diagnosis and were 18 years or older as of June 30, 2015. Age-matched and sex-frequency-matched community controls were used for comparison. 21 treatment exposure variables were included in the analysis, with data abstracted from medical records. 168 CHCs for all participants were graded for severity using a modified Common Terminology Criteria of Adverse Events. Multiple imputation with predictive mean matching was used for missing occurrences and grades of CHCs in the survivors who were not clinically evaluable. Mean cumulative count was used for descriptive cumulative burden analysis and marked-point-process regression was used for inferential cumulative burden analysis. Findings Of 5522 patients treated for childhood cancer at St Jude Children's Research Hospital who had complete records, survived 10 years or longer, and were 18 years or older at time of study, 3010 (54·5%) were alive, had enrolled, and had had prospective clinical assessment. 2512 (45·5%) of the 5522 patients were not clinically evaluable. The cumulative incidence of CHCs at age 50 years was 99·9% (95% CI 99·9–99·9) for grade 1–5 CHCs and 96·0% (95% CI 95·3–96·8%) for grade 3–5 CHCs. By age 50 years, a survivor had experienced, on average, 17·1 (95% CI 16·2–18·1) CHCs of any grade, of which 4·7 (4·6–4·9) were CHCs of grade 3–5. The cumulative burden in matched community controls of grade 1–5 CHCs was 9·2 (95% CI 7·9–10·6; p<0·0001 vs total study population) and of grade 3–5 CHCs was 2·3 (1·9–2·7, p<0·0001 vs total study population). Second neoplasms, spinal disorders, and pulmonary disease were major contributors to the excess total cumulative burden. Notable heterogeneity in the distribution of CHC burden in survivors with differing primary cancer diagnoses was observed. The cumulative burden of grade 1–5 CHCs at age 50 years was highest in survivors of CNS malignancies (24·2 [95% CI 20·9–27·5]) and lowest in survivors of germ cell tumours (14·0 [11·5–16·6]). Multivariable analyses showed that older age at diagnosis, treatment era, and higher doses of brain and chest radiation are significantly associated with a greater cumulative burden and severity of CHCs. Interpretation The burden of CHCs in survivors of childhood cancer is substantial and highly variable. Our assessment of total cumulative burden in survivors of paediatric cancer, with detailed characterisation of long-term CHCs, provide data to better inform future clinical guidelines, research investigations, and health services planning for this vulnerable, medically complex population. Funding The US National Cancer Institute, St Baldrick's Foundation, and the American Lebanese Syrian Associated Charities.

Purpose The first generation of childhood cancer survivors is now aging into their fourth and fifth decades of life, yet health risks across the aging spectrum are not well established. Methods Analyses included 14,359 5-year survivors from the Childhood Cancer Survivor Study, who were first diagnosed when they were younger than 21 years old and who received follow-up for a median of 24.5 years after diagnosis (range, 5.0 to 39.3 years) along with 4,301 of their siblings. Among the survivors, 5,604 were at least 35 years old (range, 35 to 62 years) at last follow-up. Severe, disabling, life-threatening, and fatal health conditions more than 5 years from diagnosis were classified using the Common Terminology Criteria for Adverse Events, grades 3 to 5 (National Cancer Institute). Results The cumulative incidence of a severe, disabling, life-threatening, or fatal health condition was greater among survivors than siblings (53.6%; 95% CI, 51.5 to 55.6; v 19.8%; 95% CI, 17.0 to 22.7) by age 50 years. When comparing survivors with siblings, hazard ratios (HR) were significantly increased within the age group of 5 to 19 years (HR, 6.8; 95% CI, 5.5 to 8.3), age group of 20 to 34 years (HR, 3.8; 95% CI, 3.2 to 4.5), and the ≥ 35 years group (HR, 5.0; 95% CI, 4.1 to 6.1), with the HR significantly higher among those ≥ 35 years versus those 20 to 34 years old (P = .03). Among survivors who reached age 35 years without a previous grade 3 or 4 condition, 25.9% experienced a subsequent grade 3 to 5 condition within 10 years, compared with 6.0% of siblings (P < .001). Conclusion Elevated risk for morbidity and mortality among survivors increases further beyond the fourth decade of life, which affects the future clinical demands of this population relative to ongoing surveillance and interventions.

Among patients in whom childhood cancer was diagnosed in the 1970s and 1980s, 18% of those who survived for 5 years died within the subsequent 25 years. In recent decades, cancer treatments have been modified with the goal of reducing life-threatening late effects.

HomeCirculationVol. 128, No. 17Long-term Cardiovascular Toxicity in Children, Adolescents, and Young Adults Who Receive Cancer Therapy: Pathophysiology, Course, Monitoring, Management, Prevention, and Research Directions Free AccessResearch ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessResearch ArticlePDF/EPUBLong-term Cardiovascular Toxicity in Children, Adolescents, and Young Adults Who Receive Cancer Therapy: Pathophysiology, Course, Monitoring, Management, Prevention, and Research DirectionsA Scientific Statement From the American Heart Association Steven E. Lipshultz, MD, FAHA, M. Jacob Adams, MD, MPH, Steven D. Colan, MD, FAHA, Louis S. Constine, MD, Eugene H. Herman, PhD, Daphne T. Hsu, MD, FAHA, Melissa M. Hudson, MD, Leontien C. Kremer, MD, PhD, David C. Landy, PhD, Tracie L. Miller, MD, Kevin C. Oeffinger, MD, David N. Rosenthal, MD, Craig A. Sable, MD, FAHA, Stephen E. Sallan, MD, Gautam K. Singh, MD, Julia Steinberger, MD, MS, FAHA, Thomas R. Cochran, BA and James D. Wilkinson, MD, MPH Steven E. LipshultzSteven E. Lipshultz Search for more papers by this author , M. Jacob AdamsM. Jacob Adams Search for more papers by this author , Steven D. ColanSteven D. Colan Search for more papers by this author , Louis S. ConstineLouis S. Constine Search for more papers by this author , Eugene H. HermanEugene H. Herman Search for more papers by this author , Daphne T. HsuDaphne T. Hsu Search for more papers by this author , Melissa M. HudsonMelissa M. Hudson Search for more papers by this author , Leontien C. KremerLeontien C. Kremer Search for more papers by this author , David C. LandyDavid C. Landy Search for more papers by this author , Tracie L. MillerTracie L. Miller Search for more papers by this author , Kevin C. OeffingerKevin C. Oeffinger Search for more papers by this author , David N. RosenthalDavid N. Rosenthal Search for more papers by this author , Craig A. SableCraig A. Sable Search for more papers by this author , Stephen E. SallanStephen E. Sallan Search for more papers by this author , Gautam K. SinghGautam K. Singh Search for more papers by this author , Julia SteinbergerJulia Steinberger Search for more papers by this author , Thomas R. CochranThomas R. Cochran Search for more papers by this author and James D. WilkinsonJames D. Wilkinson Search for more papers by this author Search for more papers by this author and on behalf of the American Heart Association Congenital Heart Defects Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Basic Cardiovascular Sciences, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism Originally published30 Sep 2013https://doi.org/10.1161/CIR.0b013e3182a88099Circulation. 2013;128:1927–1995is corrected byCorrectionOther version(s) of this articleYou are viewing the most recent version of this article. Previous versions: January 1, 2013: Previous Version 1 Cancer is diagnosed in >12 000 children and adolescents in the United States each year.1 Progress in cancer therapeutics over the past 40 years has remarkably improved survival rates for most childhood malignancies. For all pediatric cancers, 5-year survival increased from 58% for children diagnosed between 1975 and 1977 to 82% for those diagnosed between 1999 and 2006.2 In the United States, this success translates into >325 000 survivors of childhood cancer, of whom 24% are now >30 years from diagnosis.3 During this same period, the incidence of many histological subtypes of childhood cancer has increased, including acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia, non-Hodgkin lymphoma, neuroblastoma, and soft-tissue and germ-cell tumors.3 Consequently, the number of childhood cancer survivors is expected to increase as a result of the rising pediatric cancer incidence and improved long-term survival rates.3The increasing number of survivors soon revealed acute and delayed modality-specific toxicities and their impact on quality of life and early mortality. In their seminal 1974 publication, Meadows and D’Angio4 described the wide array of potential late effects of successful therapy for childhood cancer. In the past 2 decades, the Childhood Cancer Survivor Study has also improved our understanding of the long-term mortality and morbidity in this high-risk population. Among young adult survivors of childhood cancer diagnosed between 1970 and 1986, at least 1 of 6 domains of health status (general health, mental health, functional status, activity limitations, cancer-related pain, and cancer-related anxiety) declined moderately to severely in 44%.5 The cumulative incidence of a chronic health condition 30 years after cancer diagnosis is now 73%, with a cumulative incidence of 42% for severe, disabling, or life-threatening conditions or death attributable to a chronic condition.6 Also by 30 years after cancer diagnosis, the cumulative mortality rate from causes other than recurrence (eg, second malignancies, cardiac and pulmonary disease) exceeded that from recurrence or progression of the original cancer, and these other causes did not plateau with time.7,8 These findings have been confirmed in other large cohort studies and among survivors treated with more current therapy.9–15Early in the study of late effects after cancer therapy, the developing cardiovascular system of children and adolescents was recognized as being particularly vulnerable.15a In the proceedings of the first National Cancer Institute’s Conference on the Delayed Consequences of Cancer Therapy in 1975, Gilladoga et al16 reported that 9 of 110 children receiving a cumulative dose of either doxorubicin or daunorubicin >500 mg/m2 experienced severe cardiomyopathy with congestive heart failure (CHF) while undergoing therapy or soon thereafter. Not long afterward, Brosius et al17 described the necropsy findings of 16 cancer survivors diagnosed in childhood or young adulthood who had received >35 Gy of cardiac radiation. All had evidence of radiation-induced cardiac damage, and 6 had at least 1 coronary artery with severe stenosis. Since these early studies, the incidence and risk factors of cardiovascular disease (CVD) have been studied intensely, as described in the present article. Indeed, cardiac-specific disease is the most common noncancer cause of death among long-term childhood cancer survivors.7,8,11These investigations, which linked specific treatment and host factors to adverse outcomes, have guided pediatric cancer treatments and health monitoring during and after therapy. For example, in the aforementioned 1975 proceedings, Gilladoga and colleagues16 recommended maximum cumulative anthracycline doses of 500 and 600 mg/m2 in children treated with or without cardiac radiation, respectively. Subsequently, newer protocols have sought to balance the benefits of treatment with the risk of anthracycline-related cardiomyopathy by testing lower cumulative doses18 and alternative dosing schedules and methods of administration,19,20 as well as by adding potentially cardioprotective agents.21–23 Similarly, to reduce the risk of cardiac disease and second malignant neoplasms (eg, breast cancer), the use, dose, and volume of radiation to the heart has decreased substantially in frontline trials for children with hematological and low-stage, biologically favorable solid malignancies.Current therapy for childhood malignancies has evolved into a risk-adapted approach that bases the intensity of therapy on clinical, biological, and genetic factors and on treatment response (Table 1). Most pediatric cancer protocols still rely on cytotoxic chemotherapy and radiation, with few integrating new biological and molecularly targeted agents.18 Research establishing dose-related toxicity profiles for specific chemotherapeutic agents (eg, anthracyclines; alkylating agents) and radiation has guided their risk-adapted use in current protocols. The universal objective of all pediatric cancer trials is to prescribe treatments at cumulative doses that balance cancer control with preserved health and function of normal tissues.Table 1. Trends in the Use of Cardiotoxic Treatment Modalities for Common Childhood CancersHistologyAnthracycline ChemotherapyCardiac RadiationAcute lymphoblastic leukemiaFrequency: 18.7%• Increased use of anthracyclines in high-risk patients since 1970s, with cumulative doses ranging from 45 mg/m2 (low risk) to 350 mg/m2 (high risk)• Introduction of craniospinal irradiation to treat and prevent CNS leukemia in 1960s–1970s• Increasing use of cranial irradiation (18–24 Gy) and intrathecal + high-dose chemotherapy for CNS-directed therapy in 1970s• Decline in use of craniospinal radiation for CNS-directed therapy since 1970s and now limited to cases of relapseAcute myeloid leukemiaFrequency: 4.5%• Introduction of anthracyclines into remission induction regimens in 1970s• Not applicable• Escalation of anthracycline doses (320–450 mg/m2) in 1990sHodgkin lymphomaFrequency: 8.8%• Introduction of anthracyclines in ABVD combination in 1970s (6–8 cycles, 300–400 mg/m2)• Introduction of extended-field high-dose (35–44 Gy) mantle/mediastinal irradiation in 1960s• Introduction of risk-adapted regimens in 1980s restricting anthracycline dose to ≤200 mg/m2 for low-risk and ≤300 mg/m2 for high-risk disease presentations• Introduction of involved-field low-dose (15–25.5 Gy) mantle/mediastinal irradiation in pediatric combined-modality regimens in 1970s• Selected use of radiation in 2000s for favorable and intermediate- or high-risk patients achieving complete remission to chemotherapyNon-Hodgkin lymphomaFrequency: 6.7%• Use of anthracyclines for all histological subtypes since 1960s with dose ranging from 120 to 300 mg/m2 based on stage and histology• Variable use of radiation to involved nodes from 1960s to 1980s• Use of cranial irradiation for CNS prophylaxis from 1970s to 1990s• Selected use of involved-field irradiation therapy for cases with relapsed/refractory diseaseCNS tumorsFrequency: 16.7%• Not applicable• Use of craniospinal irradiation therapy as standard of care for specific histological subtypes (eg, medulloblastoma) since 1960s• Use of cranial irradiation for most brain tumors, with only indirect impact on cardiovascular disease risk via neuroendocrine effectsNeuroblastomaFrequency: 5.1%• Use of doxorubicin in combination chemotherapy regimens since 1970s (105–175 mg/m2)• Use of radiation for localized and regional disease (20–40 Gy) from 1960s to 1990s• Escalation of doxorubicin dose (300 mg/m2) in selected trials for high-risk disease• Use of local radiation to high-risk primary site even for resected disease; no RT to low-risk disease after 1990sWilms tumorFrequency: 4.2%• Introduction of doxorubicin (300 mg/m2) into combination chemotherapy regimens in 1970s• Use of age-based radiation (18–40 Gy) to whole abdomen and flank in 1970s• Use of doxorubicin limited to advanced-stage disease since 1980s and dose reduced to 150 mg/m2• Reduction of flank or whole abdominal radiation dose to 20 Gy in 1980s and limited to advanced stage• Reduction of flank or whole abdominal radiation dose to 10.8 Gy in 1990s for advanced stage• Use of whole lung radiation (15 Gy) to pulmonary metastatic disease since 1960s; reduction of dose to 12 Gy in 1980sRhabdomyosarcomaFrequency: 2.9%• Introduction of doxorubicin into combination chemotherapy regimens in 1970s• Whole lung radiation (18 Gy) to pulmonary metastatic disease from 1970s to 1980s• Use of doxorubicin limited to high-risk patients in selected contemporary regimens (375 mg/m2)• Reduction of whole lung radiation to 14.4 Gy for pulmonary metastatic disease in 1990s• Standard use of whole lung radiation dose of 15 Gy for pulmonary metastatic disease since 2000sOsteosarcomaFrequency: 3.1%• Use of doxorubicin (450 mg/m2) in combination chemotherapy regimens since 1970s• Not applicableEwing sarcomaFrequency: 1.9%• Use of doxorubicin (375 mg/m2) in combination chemotherapy regimens since 1970s• Use of whole lung radiation (15–18 Gy) for pulmonary and 15 Gy for pleural involvement (or effusion)• Use of up to 55 Gy for mediastinal, chest wall, or rib involvementFrequencies noted represent percent distribution of childhood cancers by ICCC category for age group <20 years, all races, both sexes, SEER, 1975–1995.24ABVD indicates chemotherapy regimen of Adriamycin (doxorubicin), bleomycin, vinblastine, and dacarbazine; CNS, central nervous system; ICCC, International Classification of Childhood Cancer; RT, radiation therapy; and SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Results.Although some adverse effects of cytotoxic therapy may be unavoidable, the evolution of pediatric cancer treatments has already changed the prevalence and spectrum of adverse treatment effects. Because threshold doses for vital organ toxicity have been recognized, acute life-threatening treatment effects are relatively uncommon after current therapy, except in survivors who require intensive multimodal therapy for aggressive and refractory or relapsed malignancies. However, life-altering toxicities affecting endocrine, reproductive, musculoskeletal, and neurological function still occur after specific treatments (eg, infertility after high-dose alkylating agent chemotherapy or gonadal radiation). Of increasing concern are the subclinical changes observed after cancer treatment that may contribute to the premature onset of common diseases associated with aging, such as obesity,25,26 diabetes mellitus,27 CVD,28–30 hypertension,31–33 and cancer.34,35 These data underscore the need for research to evaluate the impact of aging and health behaviors on health outcomes of adults treated for cancer during childhood.This scientific statement is targeted to pediatric oncologists, general pediatricians, adolescent and young adult specialists and practitioners, as well as the number of other healthcare providers who may care for survivors of childhood cancer.Pathophysiology of Cardiovascular ToxicityPathophysiology of Cardiovascular Toxicity From Chemotherapeutic AgentsAnticancer drugs are designed to interfere with rapidly dividing neoplastic cells; however, these same drugs can also have adverse effects on multiple organs and normal tissues. The most frequently reported toxicities occur in tissues composed of rapidly dividing cells, the capacity of which for recovery tends to minimize long-term consequences. In contrast, the cardiovascular system consists of many cells that have limited regenerative capability, a consequence of which is the potential for increased susceptibility to long-term adverse effects from chemotherapeutic agents. In the cardiovascular system, chemotherapeutic agents may cause adverse effects by directly compromising myocardial function or peripherally by changing vascular hemodynamics. These adverse effects may be predictable or unpredictable, set or cumulative, and potentiated or ameliorated by the use of concomitant antineoplastic agents. However, it is not always possible to predict drug toxicity in children from adult clinical experience.36Anthracyclines, such as doxorubicin, are frequently used to treat the most common form of cancer in children, ALL. Anthracyclines are among the most notorious chemotherapeutic agents that cause cardiotoxicity in both adult-onset and childhood malignancies. Except for anthracyclines, the use of chemotherapeutic agents and reports of associated cardiotoxic events are less extensive in children than in adults. Examples of nonanthracycline agents used in adult and pediatric populations that have been associated with cardiotoxicity include cyclophosphamide, cytarabine, cisplatin, and ifosfamide (Table 2).37,38 Other compounds (paclitaxel, 5-fluorouracil [5-FU], and amsacrine), also reported to induce cardiotoxicity in adults, have been used infrequently as first-line agents to treat pediatric tumors.37 Children are also being treated with newer types of antineoplastic compounds (tyrosine kinase inhibitors), some of which have been reported to cause cardiotoxic activity in adult patients.39 In children, cardiac toxicity can be an important complication both during and after cancer treatment. Clinically, cardiac toxicity is an important issue because many children responding to treatment may subsequently experience acute or chronic cardiovascular adverse effects that could impact their quality of life, as well as limit future treatment options.Table 2. Examples of Pediatric Chemotherapeutic Agents Associated With CardiotoxicityAdverse EffectClass/CompoundPathogenesisBradycardiaTaxanes/paclitaxelHypersensitivityArrhythmias/QT prolongationAmsacrineAnthracyclines (doxorubicin)Sunitinib Anthracyclines (doxorubicin)Interference with HERG currentsInhibition of cardiac kinasesInterference of ion channelsMyocardial ischemiaAntimetabolites/5-fluorouracilCoronary vasospasmLeft ventricular dysfunction/CHFAnthracyclines (doxorubicin)Tyrosine kinase inhibitors (imatinib/sunitinib)Alkylating agents (cyclophosphamide/ifosfamide)CisplatinOxidative stressInhibition of Abl kinase mitochondrial dysfunctionVascular endothelial cell injuryHypomagnesia, coronary artery fibrosisCHF indicates congestive heart failure; and HERG, human ether-a-go-go related.The types of chemotherapy-induced cardiovascular alterations reported primarily, but not exclusively, in adults include the following: Acute cardiac rhythm abnormalities (arrhythmias including QT prolongation), myocardial ischemia or infarction, hypertension, and significant left ventricular (LV) contractile dysfunction.37,38 The pathogenesis of these diverse cardiovascular effects varies and may involve multiple mechanisms.Cardiovascular Alterations Induced by Chemotherapeutic AgentsBradycardiaIn adults, both paclitaxel and thalidomide cause reversible sinus bradycardia, with an incidence ranging from 0.1% to 31% and from 5% to 55%, respectively.40–43 Paclitaxel has been used to treat breast and ovarian cancer in adults and has been suggested for use in children.38 Paclitaxel may induce bradycardia directly through actions on the Purkinje system or indirectly through its formulation vehicle, Cremophor EL (polyoxyethylated castor oil). When used in combination, paclitaxel appears to enhance doxorubicin cardiotoxicity by altering doxorubicin pharmacokinetics and increasing the myocyte formation of doxorubicinol, the major metabolite of doxorubicin.44 Although paclitaxel has been found to be ineffective in children, new taxanes such as cabazitaxel require further investigation to determine their effect on children.Thalidomide is infrequently used in pediatric cancer treatment. The mechanism that reduces heart rate with thalidomide treatment has not been determined. The effect could be the result of central sedative actions or enhanced vasovagal activity.42 Thalidomide may also cause deep venous thrombosis, edema, and pulmonary hypertension.45 Further pediatric clinical trials are needed to determine the mechanism and efficacy of thalidomide.Arrhythmias and QT Interval ProlongationAmsacrine.Two acute forms of cardiotoxicity have been associated with amsacrine therapy in adults and children.38,46,47 The more common toxicities are arrhythmias (atrial and ventricular tachycardia) and ECG alterations (prolonged QT intervals and nonspecific ST-segment and T-wave changes) that occur within minutes to hours after treatment.47 Both types of cardiac alterations have been observed in children treated with amsacrine.46,47 It is possible that the cardiotoxic potential of amsacrine may be enhanced by prior exposure to anthracyclines.46,47 Amsacrine is not frequently used in children.Arsenic Trioxide.Prolonged QT intervals (a potential precursor to serious arrhythmias, such as torsade de pointes and ventricular fibrillation) has been reported in adults undergoing therapy with arsenic trioxide, with an incidence ranging from 26% to 93%.48 The QT interval returned to normal 8 weeks after arsenic trioxide treatment.48 Arsenic trioxide is highly efficacious in treatment of both newly diagnosed and relapsed acute promyelocytic leukemia; however, a number of studies describe the occurrence of cardiotoxicity when this drug is used in children.49–52Tyrosine Kinase Inhibitors.Tyrosine kinase inhibitors such as dasatinib, lapatinib, imatinib, and nilotinib have been implicated in prolonging the QT interval in adults, with an incidence of 1% to 10%.43 These drugs are commonly used for chronic myelogenous leukemia and ALL. Uses of tyrosine kinase inhibitors in pediatric oncology are still limited; however, Dubois et al53 reported QT-interval prolongation in 2 of 23 children treated with sunitinib in a phase 1 study of refractory solid tumors.The mechanism and the structural characteristics of drugs most likely to change the duration of the QT interval have not been determined completely. The QT interval is presumed to increase when HERG (human ether-a-go-go) potassium channel activity (delayed rectifier potassium current) is altered. By interfering with these channels, drugs slow potassium ion entry into the myocyte and thereby prolong repolarization.54 Additional mechanisms may also be involved, because not all drugs that impede HERG potassium channel activity induce QT prolongation. Both adults and children with cancer may be more susceptible to QT prolongation because of comorbid conditions, disease-related electrolyte disturbances, or concomitant treatment with potentially proarrhythmic medications.Anthracyclines.Anthracyclines, such as doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, and idarubicin, have been associated with prolonged corrected QT (QTc) intervals as measured by surface electrocardiography, a finding that indicates a risk of ventricular tachycardia.55,56 They have also been directly associated with premature ventricular contractions, sinus node dysfunction, ventricular late potentials, and decreased QRS voltage. The incidence of these findings ranges from 10% to 30%.55,57,58 The mechanism of the electrophysiological cardiotoxicity is unknown, although the efficacy of dexrazoxane in attenuating this injury suggests that the toxicity may be mediated through free radicals. Acute changes that occur during infusion therapy range from fatal ventricular arrhythmias to minor abnormalities. Some patients at higher cumulative doses have permanent damage, whereas most others recover, at least temporarily. Cumulative toxicity is generally a result of damage such as cardiomyocyte death and dysfunction caused during therapy but that is not serious enough to cause symptoms immediately.In most instances, arrhythmias associated with anthracyclines are transient and do not require specific intervention. However, Kilickap et al58 reported serious consequences in a patient with syncope and complete heart block who required pacemaker implantation during anthracycline therapy at only modest doses (cumulative dose of 120 mg/m2). This response has also been described for epirubicin, which is thought to have a more favorable cardiovascular toxicity profile.59 Pirarubicin, when evaluated in adults with non-Hodgkin lymphoma, was marginally less cardiotoxic than doxorubicin, with the risk of arrhythmia being 9% versus 14%, respectively.60 However, in that same study, both agents were associated with a similar risk of ischemic cardiac injury.The relationship between myocyte dysfunction and arrhythmogenesis in cancer cardiotoxicity is not completely determined; however, an investigation by Nakamae et al61 of 72 adults receiving anthracycline therapy suggests a link between these problems. In that study, the QTc interval during anthracycline therapy correlated moderately well with the degree of LV enlargement (r=0.43) and even more strongly with ejection fraction (r=−0.46), the negative correlation indicating that the reduction in ejection fraction was associated with longer QTc intervals. Interestingly, the QTc interval was not associated with LV diastolic function, which some investigators believe to be the first step in myocardial injury after anthracycline administration. A 1981 case report describes sudden cardiac death in a patient who had received a high cumulative dose of doxorubicin (490 mg/m2) ≈8 months before and who had no evidence of CHF or history of arrhythmia.62 There was postmortem evidence of cardiac fibrosis and hypertrophy, so perhaps the absence of recognized clinical heart failure did not exclude marked myocardial dysfunction at the time of the (presumed) arrhythmic death.Other cancer therapies have been associated with a variety of electrophysiological disorders that arise during therapy. Mitoxantrone can cause arrhythmia during infusion (in conjunction with myocarditis), and 5-FU may cause ischemic changes in addition to prolonging the QTc interval.55,56 Preexisting coronary artery disease (CAD) and chest radiation are risk factors for 5-FU toxicity.38 Newer agents used mainly in adults are also proving to have marked cardiotoxicity, including arrhythmogenesis. The tyrosine kinase inhibitors (eg, imatinib and sunitinib) prolong the QT interval, as do protein kinase C inhibitors.55,63 The mechanism is unknown, but the effect is great and is often dose-limiting. Additionally, the cardiotoxicity of trastuzumab, a monoclonal antibody that acts through the HER2 receptor, is potentiated by coadministration of anthracyclines. The cardiotoxicity is typically expressed as reversible myocardial dysfunction but may manifest as conduction block and ischemia, as described in a recent case report.64Myocardial IschemiaThe chemotherapeutic drugs noted below can cause ischemia in localized areas of the myocardium or a coronary artery syndrome.Antimetabolites (5-FU and Capecitabine).An ischemic syndrome (symptoms vary from angina pectoris to acute myocardial infarction [MI]) has been reported in up to 68% of adults after treatment with 5-FU.65 Signs of ischemia were observed within 2 to 5 days after patients began treatment and persisted for up to 48 hours after treatment.65 The risk of ischemia appears to be greater in patients with preexisting CAD. The incidence of ischemic events was also increased in patients whose treatment regimens included high doses of 5-FU administered with or without continuous infusion.43 5-FU is not commonly used to treat pediatric tumors; however, 2 separate pediatric case reports describe cardiotoxic activity after exposure to 5-FU. In 1 case, the combination of 5-FU with cisplatin and methotrexate caused severe but reversible cardiotoxicity characterized by tachycardia, hypotension, and reduced LV contractility in a 14-year-old boy.66 The second case was also a 14-year-old patient in whom acute dilated cardiomyopathy developed after 1 cycle of 5-FU and cisplatin therapy. This patient stabilized but died suddenly during the fifth treatment cycle (possibly of arrhythmia).67Capecitabine, a derivative of 5-FU, appears to cause a similar but less frequent incidence of ischemic toxicity in 3% to 9% of patients.68 The mechanisms responsible for 5-FU– and capecitabine-induced myocardial ischemia are not delineated completely. Adverse effects, such as coronary artery spasm, direct myocyte injury, coronary thrombosis resulting from activated coagulation, and autoimmune responses, have all been proposed as possible causative factors.69 5-FU has also been reported to affect vascular endothelial function by decreasing nitric oxide synthase activity. This action can facilitate coronary vessel spasm and protein kinase C–mediated vasoconstriction.69Microtubule-Targeting Agents (Paclitaxel).In adults, paclitaxel occasionally causes myocardial ischemia and infarction.43 Coexisting factors, such as concomitant drug treatment and CAD, appear to increase the occurrence of this toxicity.43 The release of histamine by polyoxyethylated castor oil (the paclitaxel vehicle) may contribute to the onset of ischemia.43 Paclitaxel can also exert direct toxic effects on cardiac myocytes. A related compound, docetaxel, has also been reported to cause myocardial ischemia.68Monoclonal Antibody-Based Tyrosine Kinase Inhibitors (Bevacizumab).Vascular endothelial growth factor (VEGF) is highly expressed in solid tumors and is critical in modulating important cellular and vascular processes. Bevacizumab binds to and inhibits VEGF activity. This drug can promote arterial thrombotic activity, and in a few patients (3.8% in 1 study), it induces MI, angina, heart failure, stroke, and transient ischemic attacks (TIAs).70 These adverse effects were not dose related and occurred any time during treatment (median time, 3 months).70The increased risk of arterial thrombotic events is thought to be caused by disturbances in endothelial regeneration.71 The pathogenesis of bevacizumab-induced heart failure is probably multifactorial and likely involves hypertension, reduced capillary density, the presence of cardiac fibrosis, an overall decline in contractile function, or some combination of these factors.72 Further research is required to determine the mechanism and efficacy of bevacizumab in children.Small-Molecule Tyrosine Kinase Inhibitors (Sorafenib and Erlotinib).Sorafenib caused myocardial ischemia in 3% of patients in 1 study.73 This multikinase inhibitor targets VEGF receptors and other important kinase pathways. Sorafenib-induced ischemic cardiotoxic activity could result from VEGF receptor inhibition or decreased Raf kinase activity. Cardiac ischemia has also been noted after exposure to erlotinib.43 The incidence of myocardial ischemia or infarction was slig

Adult survivors of childhood central nervous system (CNS) malignancies are at high risk for long-term morbidity and late mortality. However, patterns of late mortality, the long-term risks of subsequent neoplasms and debilitating medical conditions, and sociodemographic outcomes have not been comprehensively characterized for individual diagnostic and treatment groups. We collected information on treatment, mortality, chronic medical conditions, and neurocognitive functioning of adult 5-year survivors of CNS malignancies diagnosed between 1970 and 1986 within the Childhood Cancer Survivor Study. Using competing risk framework, we calculated cumulative mortality according to cause of death and cumulative incidence of subsequent neoplasms according to exposure and dose of cranial radiation therapy (RT). Neurocognitive impairment and socioeconomic outcomes were assessed with respect to dose of CNS radiotherapy to specific brain regions. Cumulative incidence of chronic medical conditions was compared between survivors and siblings using Cox regression models. All tests of statistical significance were two-sided. Among all eligible 5-year survivors (n = 2821), cumulative late mortality at 30 years was 25.8% (95% confidence interval [CI] = 23.4% to 28.3%), due primarily to recurrence and/or progression of primary disease. Patients who received cranial RT of 50 Gy or more (n = 813) had a cumulative incidence of a subsequent neoplasm within the CNS of 7.1% (95% CI = 4.5% to 9.6%) at 25 years from diagnosis compared with 1.0% (95% CI = 0% to 2.3%) for patients who had no RT. Survivors had higher risk than siblings of developing new endocrine, neurological, or sensory complications 5 or more years after diagnosis. Neurocognitive impairment was high and proportional to radiation dose for specific tumor types. There was a dose-dependent association between RT to the frontal and/or temporal lobes and lower rates of employment, and marriage. Survivors of childhood CNS malignancies are at high risk for late mortality and for developing subsequent neoplasms and chronic medical conditions. Care providers should be informed of these risks so they can provide risk-directed care and develop screening guidelines.