Abstract B-cell-maturation-antigen (BCMA)-directed therapies are highly active for multiple myeloma, but infections are emerging as a major challenge. In this retrospective, single-center analysis we evaluated infectious complications after BCMA-targeted chimeric-antigen-receptor T-cell therapy (CAR-T), bispecific-antibodies (BsAb) and antibody-drug-conjugates (ADC). The primary endpoint was severe (grade ≥3) infection incidence. Amongst 256 patients, 92 received CAR-T, 55 BsAb and 109 ADC. The incidence of severe infections was higher with BsAb (40%) than CAR-T (26%) or ADC (8%), including grade 5 infections (7% vs 0% vs 0%, respectively). Comparing T-cell redirecting therapies, the incidence rate of severe infections was significantly lower with CAR-T compared to BsAb at 1-year (incidence-rate-ratio [IRR] = 0.43, 95%CI 0.25−0.76, P = 0.004). During periods of treatment-emergent hypogammaglobulinemia, BsAb recipients had higher infection rates (IRR:2.27, 1.31−3.98, P = 0.004) and time to severe infection (HR 2.04, 1.05–3.96, P = 0.036) than their CAR-T counterparts. During periods of non-neutropenia, CAR-T recipients had a lower risk (HR 0.44, 95%CI 0.21−0.93, P = 0.032) and incidence rate (IRR:0.32, 95% 0.17–0.59, P < 0.001) of severe infections than BsAb. In conclusion, we observed an overall higher and more persistent risk of severe infections with BsAb. Our results also suggest a higher infection risk during periods of hypogammaglobulinemia with BsAb, and with neutropenia in CAR-T recipients.

Objectives: Providing patient-centered care for those undergoing a dietary intervention is critical in improving outcomes. Our objectives were to understand the perception, experiences, and post-intervention plans of those who completed our pilot intervention trial of a whole food, plant-based diet (WFPBD) in patients (pts) with precursor plasma cell disorders and an elevated body mass index. Methods: A voluntary 16-question feedback survey was developed by the research team and sent to patients who completed the 12-week intervention through REDcap from September to December 2023. The survey contained questions about their self-reported diet quality (2), intervention perception (3), intervention satisfaction (4), self-rated health and quality of life (2), post-intervention diet plans (3), and open-ended feedback (2). Summary statistics were used to evaluate responses. Results: The survey was sent to 17 patients who completed the intervention and were alive at the time of survey, and 15 responses were received. All 15 pts (100%) believed their dietary habits improved during the intervention, the intervention was easy to follow, and were very satisfied with the counseling provided by the registered dietitian. Almost all pts (94%) were satisfied with aspects of the diet including meals, satiety, and guidance of making plant-based meals, and reported that they planned to continue following a WFPBD for the rest of their life. Only 1 of 15 (7%) respondents did not plan on continuing the diet post-intervention. When asked about self-reported symptom improvement, 14 pts (94%) had improvement in one or more symptoms including high body weight, mental health/body image, diabetes, high cholesterol, constipation, sleep issues, GI issues, diarrhea, hypertension, and arthritis/joint pain. Of 12 pts using prescription medications, 4 pts (33%) reported they were able to stop medications, saving an average of $62.50 per month (range $20-100). Conclusions: Patients reported overall positive experiences with the pilot intervention. These survey findings support that a WFPBD intervention is acceptable and can inform the design of future dietary interventions seeking to provide patient-centered care. Funding Sources: NIH/NCI Cancer Center Support Grant, the Paul Calabresi K12 Award, the Allen Foundation Inc, and the Paula and Rodger Riney Foundation.

To comprehensively unravel the temporal relationship between initiating and driver events and its impact on clinical outcomes, we analyzed 421 whole-genome sequencing profiles from 382 patients. Using clock-like mutational signatures, we estimated a time lag of 2-4 decades between initiating events and diagnosis. In patients with hyperdiploidy, we demonstrate that trisomies of odd-numbered chromosomes can be acquired simultaneously with other chromosomal gains, such as 1q gain. We provide evidence that hyperdiploidy is acquired after canonical IGH translocation when both events are present. Finally, patients with early 1q gain had adverse outcomes similar to those with 1q amplification (>1 extra-copies), but faring worse than those with late 1q gain. This underscores that the prognostic impact of 1q gain/amp depends more on the timing of acquisition than on the number of extra copies gained. Overall, this study contributes to a better understanding of the life history of MM and may have prognostic implications.

The malignant progression of multiple myeloma is characterized by the seeding of cancer cells in different anatomic sites followed by their clonal expansion. It has been demonstrated that this spatial evolution at varying anatomic sites is characterized by genomic heterogeneity. However, it is unclear whether each anatomic site at relapse reflects the expansion of pre-existing but previously undetected disease or secondary seeding from other sites. Furthermore, genomic evolution over time at spatially distinct sites of disease has not been investigated in a systematic manner. To address this, we interrogated 25 samples, by whole genome sequencing, collected at autopsy from 4 patients with relapsed multiple myeloma and demonstrated that each site had a unique evolutionary trajectory characterized by distinct single and complex structural variants and copy number changes. By analyzing the landscape of mutational signatures at these sites and for an additional set of 125 published whole exomes collected from 51 patients, we demonstrate the profound mutagenic effect of melphalan and platinum in relapsed multiple myeloma. Chemotherapy-related mutagenic processes are known to introduce hundreds of unique mutations in each surviving cancer cell. These mutations can be detectable by bulk sequencing only in cases of clonal expansion of a single cancer cell bearing the mutational signature linked to chemotherapy exposure thus representing a unique single-cell genomic barcode linked to a discrete time window in each patient life. We leveraged this concept to show that multiple myeloma systemic seeding is accelerated at clinical relapse and appears to be driven by the survival and subsequent expansion of a single myeloma cell following treatment with high dose melphalan therapy and autologous stem cell transplant.

7570 Background: Daratumumab (Dara)-based regimens have resulted in deep responses and improved outcomes in newly diagnosed (NDMM) and relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). As the use of dara has increased in both settings, understanding the utility of retreating patients (pts) with dara-based therapy is important. Our prior work showed that pts treated with dara-based induction can derive benefit from dara-based retreatment. Herein, we examined outcomes of dara-based retreatment (D2) in pts with RRMM. Methods: We conducted a retrospective study of pts with RRMM who received D2 at Memorial Sloan Kettering from 1/1/2015 to 12/31/2021. Cutoff date for analysis was 1/9/2024. Pts who received ³1 cycle of dara-based therapy as the initial dara-based regimen (D1) and D2 were included. Response was assessed by IMWG response criteria. Discrete pt characteristics were summarized by frequency (%) and continuous characteristics were summarized by median (Interquartile Range, IQR). Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were evaluated by Kaplan-Meier method. Results: In 128 RRMM pts who received D2, median age at start of D2 was 66 (IQR 59-73); 50% male; 17% Black; ISS Stage I 45%, II 35%, III 19%; and 44% had high-risk cytogenetics (gain/amp 1q, t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p)). Median prior lines of therapy (LOT) at D1 was 3 (range 2-10) and at D2 was 5 (3-14). Median time between end of D1 and start of D2 was 7.3 months (IQR 3-15.6). Of 119 pts with dara-refractory status, 100 were dara-refractory at D2. Overall response rate (ORR) was 54% for D1 and 51% for D2 for response-evaluable pts. Median duration of therapy for D2 was 4.7 months (1.8-11.3) and median time to next treatment for D2 was 8.2 months (5.8-11.4). After a median follow-up (mFU) of 56.4 months from start of D2, median PFS (mPFS) for D2 was 8.2 months (95%CI 5.3-11.2) and median OS was 43 months (35.8-60.3). Subgroup analysis based on retreatment interval of 180 days (>180 days N=74) demonstrated no significant difference in PFS between pts who received D2 ≤180 days or >180 days from D1. Median PFS from start of D2 was 8.2 months (95%CI 3.9-19.3) for ≤180-days cohort and 7.6 months (5.3-11.5) for >180-days cohort (P=0.35). When comparing outcomes of pts who received D2 as ≤4 LOTs and >4 LOTs, the mPFS for pts who received D2 as >4 LOTs was 5.4 months compared to 13.9 months for pts who received D2 as ≤4 LOT (P=0.002). Conclusions: In this retrospective study, dara retreatment yielded similar ORR compared to initial dara-based therapy in RRMM, despite a large proportion of pts being dara-refractory prior to D2. Our findings suggest that retreatment with dara in combination with other active MM agents can generate responses in pts with RRMM who are dara-refractory.[Table: see text]

Abstract Despite being the mainstay of management for cytokine release syndrome (CRS) and immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), there is limited data regarding the impact of tocilizumab (TCZ) and corticosteroids (CCS) on chimeric antigen receptor (CAR) T-cell efficacy in multiple myeloma (MM). The present study aims to evaluate the prognostic impact of these immunosuppressants in recipients of BCMA- or GPRC5D-directed CAR T cells for relapsed/refractory MM. Our retrospective cohort involved patients treated with commercial or investigational autologous CAR T-cell products at a single institution from March 2017–March 2023. The primary endpoint was progression-free survival (PFS). Secondary endpoints included overall response rate (ORR), complete response rate (CRR), and overall survival (OS). In total, 101 patients (91% treated with anti-BCMA CAR T cells and 9% treated with anti-GPRC5D CAR T cells) were analyzed. Within 30 days post-infusion, 34% received CCS and 49% received TCZ for CRS/ICANS management. At a median follow-up of 27.4 months, no significant difference in PFS was observed between CCS and non-CCS groups (log-rank p = 0.35) or between TCZ and non-TCZ groups (log-rank p = 0.69). ORR, CRR, and OS were also comparable between evaluated groups. In our multivariable model, administering CCS with/without TCZ for CRS/ICANS management did not independently influence PFS (HR, 0.74; 95% CI, 0.36–1.51). These findings suggest that, among patients with relapsed/refractory MM, the timely and appropriate use of CCS or TCZ for mitigating immune-mediated toxicities does not appear to impact the antitumor activity and long-term outcomes of CAR T-cell therapy.