Summary

 Germ cells are vital for transmitting genetic information from one generation to the next and for maintaining the continuation of species. Here, we analyze the transcriptome of human primordial germ cells (PGCs) from the migrating stage to the gonadal stage at single-cell and single-base resolutions. Human PGCs show unique transcription patterns involving the simultaneous expression of both pluripotency genes and germline-specific genes, with a subset of them displaying developmental-stage-specific features. Furthermore, we analyze the DNA methylome of human PGCs and find global demethylation of their genomes. Approximately 10 to 11 weeks after gestation, the PGCs are nearly devoid of any DNA methylation, with only 7.8% and 6.0% of the median methylation levels in male and female PGCs, respectively. Our work paves the way toward deciphering the complex epigenetic reprogramming of the germline with the aim of restoring totipotency in fertilized oocytes.

Human fetal germ cells (FGCs) are precursors to sperm and eggs and are crucial for maintenance of the species. However, the developmental trajectories and heterogeneity of human FGCs remain largely unknown. Here we performed single-cell RNA-seq analysis of over 2,000 FGCs and their gonadal niche cells in female and male human embryos spanning several developmental stages. We found that female FGCs undergo four distinct sequential phases characterized by mitosis, retinoic acid signaling, meiotic prophase, and oogenesis. Male FGCs develop through stages of migration, mitosis, and cell-cycle arrest. Individual embryos of both sexes simultaneously contain several subpopulations, highlighting the asynchronous and heterogeneous nature of FGC development. Moreover, we observed reciprocal signaling interactions between FGCs and their gonadal niche cells, including activation of the bone morphogenic protein (BMP) and Notch signaling pathways. Our work provides key insights into the crucial features of human FGCs during their highly ordered mitotic, meiotic, and gametogenetic processes in vivo.

Abstract Background 5-methylcytosine (mC) can be oxidized by the tet methylcytosine dioxygenase (Tet) family of enzymes to 5-hydroxymethylcytosine (hmC), which is an intermediate of mC demethylation and may also be a stable epigenetic modification that influences chromatin structure. hmC is particularly abundant in mammalian brains but its function is currently unknown. A high-resolution hydroxymethylome map is required to fully understand the function of hmC in the human brain. Results We present genome-wide and single-base resolution maps of hmC and mC in the human brain by combined application of Tet-assisted bisulfite sequencing and bisulfite sequencing. We demonstrate that hmCs increase markedly from the fetal to the adult stage, and in the adult brain, 13% of all CpGs are highly hydroxymethylated with strong enrichment at genic regions and distal regulatory elements. Notably, hmC peaks are identified at the 5′splicing sites at the exon-intron boundary, suggesting a mechanistic link between hmC and splicing. We report a surprising transcription-correlated hmC bias toward the sense strand and an mC bias toward the antisense strand of gene bodies. Furthermore, hmC is negatively correlated with H3K27me3-marked and H3K9me3-marked repressive genomic regions, and is more enriched at poised enhancers than active enhancers. Conclusions We provide single-base resolution hmC and mC maps in the human brain and our data imply novel roles of hmC in regulating splicing and gene expression. Hydroxymethylation is the main modification status for a large portion of CpGs situated at poised enhancers and actively transcribed regions, suggesting its roles in epigenetic tuning at these regions.

Abstract Objective To provide clinical management guidelines for novel coronavirus ( COVID ‐19) in pregnancy. Methods On February 5, 2020, a multidisciplinary teleconference comprising Chinese physicians and researchers was held and medical management strategies of COVID ‐19 infection in pregnancy were discussed. Results Ten key recommendations were provided for the management of COVID ‐19 infections in pregnancy. Conclusion Currently, there is no clear evidence regarding optimal delivery timing, the safety of vaginal delivery, or whether cesarean delivery prevents vertical transmission at the time of delivery; therefore, route of delivery and delivery timing should be individualized based on obstetrical indications and maternal–fetal status.

More needs to be done to eliminate inequalities in maternal healthcare and provide universal, high quality obstetric services to maintain China's improvements in maternal health, say Yangu Zhao and colleagues

Abstract In human opposite-sex twins, certain phenotypic traits of the female are affected negatively by testosterone transfer from the male, while the male may or may not be affected by the female in utero . However, no study was carried out to uncover the epigenetic basis of these effects. Here, we generated DNA methylation data from 54 newborn twins and histone modification data from 14 newborn twins, including female-female (FF), female-male (FM), and male-male (MM) newborn twins, to exclude the effects of postnatal environment and socialization, and investigated the epigenetic consequences of prenatal interactions between female and male gonadal hormones. We found that FM-Fs (female in FM twins) were distinguishable from FF twins by their DNA methylome, as were FM-Ms (male in FM twins) from MM twins. The correlation between genome-wide DNA methylation of females and males showed that FM-Fs, but not FFs, were closer to males from FM-Ms and MMs. Interestingly, the DNA methylomic differences between FM-Fs and FFs, but not those between FM-Ms and MMs, were linked to cognition and the nervous system. Meanwhile, FM-Ms and MMs, but not FM-Fs and FFs, displayed differential histone modification of H3K4me3, which were linked to immune responses. These findings provide epigenetic evidence for the twin testosterone transfer hypothesis and explain how prenatal hormone exposure is linked to reported and novel traits of childhood and adult through the epigenome in opposite-sex twins. Author Summary Prenatal exposure to testosterone may affect physiological, cognitive, and behavioral traits in females with male co-twins, while the males in opposite-sex twins present weak and inconsistent influences. In this study, we systematically investigated the hormonal interactions between opposite-sex twins in newborns from epigenetics including DNA methylation and histone modifications. We show that DNA methylome in FM-Fs (female in FM twins) was different from FF twins and their DNA methylomic differences were associated with cognition and the nervous system. We also suggest that FM-Ms (male in FM twins) were distinguishable from MM twins by their DNA methylome and FM-Ms versus MMs displayed differential histone modification of H3K4me3, which were linked to immune responses. Our study provides insight into the epigenetic explanation for hormonal influences between opposite-sex fetuses.

Abstract Study question What are the molecular characteristics during the maturation process of the human fetal immune system in the third trimester of pregnancy? Summary answer Both the diversity and length of complementarity determining region 3 (CDR3s) in the fetal TCRB repertoire were less than those of adult CDR3s, and the fetal CDR3 length increased with gestation weeks in late pregnancy. What is known already The adaptive immune system recognizes various pathogens based on a large repertoire of T-cell receptors (TCR repertoire), but the maturation dynamics of the fetal TCR repertoire in the third trimester are largely unknown. The CDR3is the most diversified segment in the T-cell receptor β chain (TCRB) that binds and recognizes the antigen. Study design, size, and duration This was a basic research to assess the composing characteristics of TCRBs in core blood and the dynamic pattern with fetal development in the third trimester of pregnancy. Participants/materials, setting methods High-throughput TCRB-enrichment sequencing was utilized to characterize the TCRB repertoire of cord blood at 24~38 weeks of gestational age (WGA) with nonpreterm fetuses and to investigate their difference compared with that of adult peripheral blood. Main results and the role of chance Compared to the adult control, the fetal TCRB repertoire had a 4.8-fold lower number of unique CDR3s, a comparable Shannon diversity index ( p =0.7387), a lower mean top clone rate ( p < 0.001) and a constrictive top 1000 unique clone rates. Although all kinds of TCRBV and TCRBJ genes present in adult CDR3s were identified in fetuses, nearly half of these fragments showed a significant difference in usage. Moreover, the fetal TCRB repertoire held a shorter CDR3 length, and the CDR3 length showed a progressive increase with fetal development. Jensen–Shannon (JS) divergences of TCRBV and TCRBJ gene usage in dizygotic twins were much lower than those in unrelated pairs. In the parental-fetal pair, JS divergence of TCRBV gene usage was not obviously different, while that of TCRBJ gene usage was only slightly lower. Limitations, reasons for caution The sample size is limited due to the limited accessibility to cord blood in late pregnancy with healthy nonpreterm fetuses. Wider implications of the findings Our findings reveal the unique properties of fetal TCRB repertoires in the third trimester, fill the gap in our understanding of the maturation process of prenatal fatal immunity, and deepen our understanding of the immunologically relevant problems in neonates. Study funding/competing interest(s) This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82171661) and Tianjin Municipal Science and Technology Special Funds for Enterprise Development (NO. 14ZXLJSY00320). The authors declare that they have no competing interests.

The births of more than 8 million infants have been enabled globally through assisted reproductive technologies (ARTs), including conventional in vitro fertilization (IVF) and intracytoplasmic sperm injection (ICSI) with either fresh embryo transfer (ET) or frozen embryo transfer (FET). However, the potential for elevated risks of ART-related disorders persists in adult life, and the underlying epigenetic mechanisms are largely uncharacterized. Here, we recruited 100 nuclear families and profiled the DNA methylomes, genome-wide histone modifications, and transcriptomes to clarify the inherent extra risks attributable to specific ART procedures. We discovered that IVF-ET seemed to introduce less disturbance into the infant epigenome than IVF-FET or ICSI-ET did. Furthermore, we noted approximately half of the DNA methylomic changes in ART-conceived offspring could be explained by parental background biases. Through removal of the parental effect, we confirmed that ART per se would introduce minor DNA methylation changes locally. More importantly, we found that ART-induced epigenomic alterations were highly enriched in the processes which might contribute to increased incidence of preeclampsia during pregnancy and metabolic syndrome in offspring. Overall, our study provides an epigenetic basis for the potential long-term health risks in ART-conceived offspring that reinforces the need to review all methods of human ART.