John Chambers and colleagues report a genome-wide association study for markers of liver function. They identify 42 loci associated with concentrations of one or more liver enzymes in plasma, and use a range of functional genomic analyses to suggest candidate genes at these loci. Concentrations of liver enzymes in plasma are widely used as indicators of liver disease. We carried out a genome-wide association study in 61,089 individuals, identifying 42 loci associated with concentrations of liver enzymes in plasma, of which 32 are new associations (P = 10−8 to P = 10−190). We used functional genomic approaches including metabonomic profiling and gene expression analyses to identify probable candidate genes at these regions. We identified 69 candidate genes, including genes involved in biliary transport (ATP8B1 and ABCB11), glucose, carbohydrate and lipid metabolism (FADS1, FADS2, GCKR, JMJD1C, HNF1A, MLXIPL, PNPLA3, PPP1R3B, SLC2A2 and TRIB1), glycoprotein biosynthesis and cell surface glycobiology (ABO, ASGR1, FUT2, GPLD1 and ST3GAL4), inflammation and immunity (CD276, CDH6, GCKR, HNF1A, HPR, ITGA1, RORA and STAT4) and glutathione metabolism (GSTT1, GSTT2 and GGT), as well as several genes of uncertain or unknown function (including ABHD12, EFHD1, EFNA1, EPHA2, MICAL3 and ZNF827). Our results provide new insight into genetic mechanisms and pathways influencing markers of liver function.

To analyse the prevalence, incidence and clinical relevance of pancreatic cysts detected as incidental finding in a population-based longitudinal study.A total of 1077 participants (521 men, mean age 55.8±12.8 years) of 2333 participants from the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP) underwent magnetic resonance cholangiopancreaticography (MRCP) at baseline (2008-2012). MRCP was analysed for pancreatic cysts with a diameter ≥2 mm. 676/1077 subjects received a 5-year follow-up (2014-2016). The prevalence and incidence of pancreatic cysts (weighted for study participation) were assessed in association to age, gender and suspected epidemiological risk factors. Mortality follow-up was performed in 2015 for all SHIP participants (mean follow-up period 5.9 years, range 3.2-7.5 years).At baseline pancreatic cysts had a weighted prevalence of 49.1%, with an average number of 3.9 (95% CI 3.2 to 4.5) cysts per subject in the subgroup harbouring cysts. Cyst size ranged from 2 to 29 mm. Prevalence (p<0.001), number (p=0.001) and maximum size (p<0.001) increased significantly with age. The 5-year follow-up revealed a weighted incidence of 12.9% newly detected pancreatic cysts. 57.1% of the subjects initially harbouring pancreatic cysts showed an increase in number and/or maximum cyst size. Of all subjects undergoing MRCP, no participant died of pancreatic diseases within mortality follow-up.The prevalence of pancreatic cysts in the general population is unexpectedly high, and their number and size increase with age. Overall, no pancreatic cancer was observed in this collective during a 5-year follow-up. Nevertheless, prospective follow-up imaging showed minimal progress in more than 50%. Only about 6% of cysts and 2.5% of the study group initially presented with cysts of more than 1 cm and thus might be clinically meaningful.

Background & AimsExcessive consumption of ethanol is one of the most common causes of acute and chronic pancreatitis. Alterations to the gene encoding the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) also cause pancreatitis. However, little is known about the role of CFTR in the pathogenesis of alcohol-induced pancreatitis.MethodsWe measured CFTR activity based on chloride concentrations in sweat from patients with cystic fibrosis, patients admitted to the emergency department because of excessive alcohol consumption, and healthy volunteers. We measured CFTR levels and localization in pancreatic tissues and in patients with acute or chronic pancreatitis induced by alcohol. We studied the effects of ethanol, fatty acids, and fatty acid ethyl esters on secretion of pancreatic fluid and HCO3−, levels and function of CFTR, and exchange of Cl− for HCO3− in pancreatic cell lines as well as in tissues from guinea pigs and CFTR knockout mice after administration of alcohol.ResultsChloride concentrations increased in sweat samples from patients who acutely abused alcohol but not in samples from healthy volunteers, indicating that alcohol affects CFTR function. Pancreatic tissues from patients with acute or chronic pancreatitis had lower levels of CFTR than tissues from healthy volunteers. Alcohol and fatty acids inhibited secretion of fluid and HCO3−, as well as CFTR activity, in pancreatic ductal epithelial cells. These effects were mediated by sustained increases in concentrations of intracellular calcium and adenosine 3′,5′-cyclic monophosphate, depletion of adenosine triphosphate, and depolarization of mitochondrial membranes. In pancreatic cell lines and pancreatic tissues of mice and guinea pigs, administration of ethanol reduced expression of CFTR messenger RNA, reduced the stability of CFTR at the cell surface, and disrupted folding of CFTR at the endoplasmic reticulum. CFTR knockout mice given ethanol or fatty acids developed more severe pancreatitis than mice not given ethanol or fatty acids.ConclusionsBased on studies of human, mouse, and guinea pig pancreata, alcohol disrupts expression and localization of the CFTR. This appears to contribute to development of pancreatitis. Strategies to increase CFTR levels or function might be used to treat alcohol-associated pancreatitis. Excessive consumption of ethanol is one of the most common causes of acute and chronic pancreatitis. Alterations to the gene encoding the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) also cause pancreatitis. However, little is known about the role of CFTR in the pathogenesis of alcohol-induced pancreatitis. We measured CFTR activity based on chloride concentrations in sweat from patients with cystic fibrosis, patients admitted to the emergency department because of excessive alcohol consumption, and healthy volunteers. We measured CFTR levels and localization in pancreatic tissues and in patients with acute or chronic pancreatitis induced by alcohol. We studied the effects of ethanol, fatty acids, and fatty acid ethyl esters on secretion of pancreatic fluid and HCO3−, levels and function of CFTR, and exchange of Cl− for HCO3− in pancreatic cell lines as well as in tissues from guinea pigs and CFTR knockout mice after administration of alcohol. Chloride concentrations increased in sweat samples from patients who acutely abused alcohol but not in samples from healthy volunteers, indicating that alcohol affects CFTR function. Pancreatic tissues from patients with acute or chronic pancreatitis had lower levels of CFTR than tissues from healthy volunteers. Alcohol and fatty acids inhibited secretion of fluid and HCO3−, as well as CFTR activity, in pancreatic ductal epithelial cells. These effects were mediated by sustained increases in concentrations of intracellular calcium and adenosine 3′,5′-cyclic monophosphate, depletion of adenosine triphosphate, and depolarization of mitochondrial membranes. In pancreatic cell lines and pancreatic tissues of mice and guinea pigs, administration of ethanol reduced expression of CFTR messenger RNA, reduced the stability of CFTR at the cell surface, and disrupted folding of CFTR at the endoplasmic reticulum. CFTR knockout mice given ethanol or fatty acids developed more severe pancreatitis than mice not given ethanol or fatty acids. Based on studies of human, mouse, and guinea pig pancreata, alcohol disrupts expression and localization of the CFTR. This appears to contribute to development of pancreatitis. Strategies to increase CFTR levels or function might be used to treat alcohol-associated pancreatitis.

ABSTRACT Mammalian skin impacts metabolic efficiency system-wide, controlling the rate of heat loss and consequent heat production. Here we compare the unique fat depots associated with mouse and human skin, to determine whether they have corresponding function and regulation. For human, we assay a skin-associated fat (SAF) body-wide depot to distinguish it from the subcutaneous fat pads characteristic of abdomen and upper limbs. We show that the thickness of SAF is not related to general adiposity; it is much thicker (1.6-fold) in women than men, and highly subject-specific. We used molecular and cellular assays of β-adrenergic induced lipolysis and found that dermal white adipose tissue (dWAT) in mice is resistant to lipolysis; in contrast, the body-wide human SAF depot becomes lipolytic, generating heat in response to β-adrenergic stimulation. In mice challenged to make more heat to maintain body temperature (either environmentally or genetically), there is a compensatory increase in thickness of dWAT: A corresponding β-adrenergic stimulation of human skin adipose ( in vivo or in explant) depletes adipocyte lipid content. We summarize the regulation of skin-associated adipocytes by age, sex, and adiposity, for both species. We conclude that the body-wide dWAT depot of mice shows unique regulation that enables it to be deployed for heat preservation; combined with the actively lipolytic subcutaneous mammary fat pads they enable thermal defense. The adipose tissue that covers human subjects produces heat directly, providing an alternative to the brown adipose tissues. KEY POINTS SUMMARY Several distinct strategies produce and conserve heat to maintain body temperature of mammals, each associated with unique physiologies, with consequence for wellness and disease susceptibility Highly regulated properties of skin offset the total requirement for heat production We hypothesize that the adipose component of skin is primarily responsible for modulating heat flux; here we evaluate the relative regulation of adipose depots in mouse and human, to test their recruitment to heat production and conservation We found that insulating mouse dermal white adipose tissue accumulates in response to environmentally- and genetically-induced cool stress; this layer is one of two adipose depots closely apposed to mouse skin, where the subcutaneous mammary gland fat pads are actively recruited to heat production In contrast, the body-wide adipose depot associated with human skin produces heat directly, potentially creating an alternative to the centrally regulated brown adipose tissue

Abstract Interventional oncology (IO) employs various techniques to enable minimally invasive, image-guided treatment of tumor diseases with both curative and palliative goals. Additionally, it significantly contributes to managing tumor-related and perioperative complications, offering diverse supportive procedures for patients at all stages of their diseases. The execution of IO procedures places unique demands on the equipment, personnel, and structural organization of radiological clinics, necessitating specific expertise from interventional radiologists. This position paper aims to comprehensively outline the multifaceted aspects of IO and discuss the requisite criteria for hospitals, radiological clinics, and interventional radiologists (IRs). Furthermore, it underscores overarching considerations of quality assurance that clinics and professional societies should prioritize. The requirements for hospitals, radiological clinics, and IRs are varied and demand not only a high level of proficiency in performing IO procedures but also in-depth knowledge of the differential therapy for various tumor diseases. This expertise is essential for effectively serving as clinical partners in the interdisciplinary treatment of oncologic patients. Additionally, a thorough understanding and safe handling of ionizing radiation technologies, along with proficiency in radiation protection methods, which are fundamental aspects of radiological specialist training, is crucial for ensuring the safety of IO procedures for both patients and staff. The Deutsche Gesellschaft für Interventionelle Radiologie und minimal-invasive Therapie (DeGIR) and the Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe (CIRSE) have long-established dedicated quality management programs, accrediting radiology clinics and certifying IRs. These initiatives aim to uphold the highest standards of care and meet the quality expectations set by politics in healthcare system, particularly in the realm of interventional radiology.