NMD670 is a first-in-class inhibitor of skeletal muscle-specific chloride channel ClC-1, developed to improve muscle weakness and fatigue in neuromuscular diseases. Preclinical studies show that ClC-1 inhibition enhances muscle excitability, improving muscle contractility and strength. We describe the first-in-human, randomized, double-blind, placebo-controlled study, which evaluated the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of single and multiple doses of NMD670 in healthy male and female subjects. Single-ascending doses (50-1,600 mg) were administered in a (partial) cross-over design; multiple-ascending doses (200-600 mg q.d.; 400 mg b.i.d.) were administered in a parallel design. Differences in pharmacokinetics between males/females and fed/fasted states were evaluated. Pharmacodynamic effects were evaluated using muscle velocity recovery cycles (MVRC) and analyzed using mixed-effects modeling. NMD670 was generally safe and well-tolerated in healthy subjects, with the only dose-related adverse event being myotonia occurring at the highest dose levels tested (single dose of 1,200, and 1,600 mg). Moreover, NMD670 significantly increased the following MVRC parameters after a single dose of 1,200 mg compared with placebo: early supernormality (estimated difference (ED) 2.04; 95% confidence interval (CI) 0.379, 3.70; P = 0.0242); early supernormality after 5 conditioning stimuli (ED 2.51; 95%CI 0.599, 4.41; P = 0.0177); supernormality at 20 ms (ED 2.78; 95%CI 1.377, 4.181; P = 0.0021). Importantly, the results of this study indicate pharmacological target engagement at well-tolerated dose levels in healthy subjects; firstly, because myotonia was an expected exaggerated on-target pharmacological effect, and secondly, because the effects on MVRC indicate increased muscle cell excitability. This study in healthy subjects indicates proof-of-mechanism and provides a solid base for translation to patients with neuromuscular diseases.

Abstract Erythroid terminal differentiation entails cell divisions that are coupled to progressive decreases in cell size. EpoR signaling is essential for the survival of erythroid precursors, but it is unclear whether it has other functions in these cells. Here we endowed mouse precursors that lack the EpoR with survival signaling, finding that this was sufficient to support their differentiation into enucleated red cells, but that the process was abnormal. Precursors underwent fewer and slower cell cycles and yet differentiated into smaller red cells. Surprisingly, EpoR further accelerated cycling of early erythroblasts, the fastest cycling cells in the bone marrow, while simultaneously increasing their cell size. EpoR-mediated formation of larger red cells was independent of the established pathway regulating red cell size by iron through Heme-regulated eIF2α kinase (HRI). We confirmed the effect of Epo on red cell size in human volunteers, whose mean corpuscular volume (MCV) increased following Epo administration. This increase persisted after Epo declined and was not the result of increased reticulocytes. Our work reveals a unique effect of EpoR signaling on the interaction between the cell cycle and cell growth. Further, it suggests new diagnostic interpretations for increased red cell volume, as reflecting high Epo and erythropoietic stress.

Current anti‐epileptic drugs lack efficacy, cause many side effects and one third of all patients are treatment‐resistant. Drugs targeting the sphingosine‐1‐phosphate receptor show potential anti‐convulsant effects in animal models and decrease cortical excitability in patients with multiple sclerosis, but available compounds alter lymphocyte trafficking and cause immunosuppression, limiting their clinical anti‐epileptic potential. TRV045 is a selective sphingosine‐1‐phosphate subtype 1 receptor agonist without effects on lymphocyte trafficking, demonstrating efficacy in animal models of epilepsy, with the potential to target abnormal cortical excitability. This randomized, double‐blind, placebo‐controlled, two‐way cross‐over, multiple‐dose study evaluated the effects of TRV045 on cortical excitability in healthy male adults, measured by pharmaco‐electroencephalography and transcranial magnetic stimulation (TMS). Subjects received TRV045 250 mg or placebo, once daily for 4 days, in randomized order. Endpoints were analyzed with a mixed effects model analysis of covariance. Twenty‐five of the 27 subjects completed the study. There was a significant increase in alpha power with eyes open after treatment with TRV045 on Day 1, increasing after 4 days of dosing. Less pronounced significant effects in beta, gamma, and delta power were observed after 4 days. For TMS‐Electromyography there was a non‐significant decreased post‐dose single‐pulse peak‐to‐peak amplitude on Day 1 only, and there were no effects on paired‐pulse parameters. Several significant TMS‐Electroencephalography clusters were seen after 4 days of dosing. These findings show that TRV045 has central nervous system activity with evolving effects following repeated dosing. These data support further studies to elucidate the mechanism of action of TRV045 and its potential anti‐epileptic effects.