The Generation R Study is a population-based prospective cohort study from fetal life until young adulthood. The study is designed to identify early environmental and genetic causes of normal and abnormal growth, development and health during fetal life, childhood and adulthood. The study focuses on four primary areas of research: (1) growth and physical development; (2) behavioural and cognitive development; (3) diseases in childhood; and (4) health and healthcare for pregnant women and children. In total, 9,778 mothers with a delivery date from April 2002 until January 2006 were enrolled in the study. General follow-up rates until the age of 4 years exceed 75%. Data collection in mothers, fathers and preschool children included questionnaires, detailed physical and ultrasound examinations, behavioural observations, and biological samples. A genome wide association screen is available in the participating children. Regular detailed hands on assessment are performed from the age of 5 years onwards. Eventually, results forthcoming from the Generation R Study have to contribute to the development of strategies for optimizing health and healthcare for pregnant women and children.

The Generation R Study is a population-based prospective cohort study from fetal life until adulthood. The study is designed to identify early environmental and genetic causes and causal pathways leading to normal and abnormal growth, development and health during fetal life, childhood and adulthood. The study focuses on six areas of research: (1) maternal health; (2) growth and physical development; (3) behavioural and cognitive development; (4) respiratory health and allergies; (5) diseases in childhood; and (6) health and healthcare for children and their parents. Main exposures of interest include environmental, endocrine, genetic and epigenetic, lifestyle related, nutritional and socio-demographic determinants. In total, n = 9,778 mothers with a delivery date from April 2002 until January 2006 were enrolled in the study. Response at baseline was 61 %, and general follow-up rates until the age of 6 years exceed 80 %. Data collection in mothers, fathers and children include questionnaires, detailed physical and ultrasound examinations, behavioural observations, and biological samples. A genome and epigenome wide association screen is available in the participating children. From the age of 5 years, regular detailed hands-on assessments are performed in a dedicated research center including advanced imaging facilities such as Magnetic Resonance Imaging. Eventually, results forthcoming from the Generation R Study contribute to the development of strategies for optimizing health and healthcare for pregnant women and children.

Correct assessment of gestational age and fetal growth is essential for optimal obstetric management. The objectives of this study were, first, to develop charts for ultrasound dating of pregnancy based on crown-rump length and biparietal diameter and, second, to derive reference curves for normal fetal growth based on biparietal diameter, head circumference, transverse cerebellar diameter, abdominal circumference and femur length from 10 weeks of gestational age onwards.A total of 8313 pregnant women were included for analysis in this population-based prospective cohort study. All women had repeated ultrasound assessments to examine fetal growth.Charts for ultrasound dating of pregnancy, based on crown-rump length and biparietal diameter, were derived. Internal validation with the actual date of delivery showed that ultrasound imaging provided reliable gestational age estimates. Up to 92% of deliveries took place within 37-42 weeks of gestation if gestational age was derived from ultrasound data, compared with 87% based on a reliable last menstrual period. The earlier the ultrasound assessment the more accurate the prediction of date of delivery. After 24 weeks of gestation a reliable last menstrual period provided better estimates of gestational age. Reference curves for normal fetal growth from 10 weeks of gestational age onwards were derived.Charts for ultrasound dating of pregnancy and reference curves for fetal biometry are presented. The results indicate that, up to 24 weeks of pregnancy, dating by ultrasound examination provides a better prediction of the date of delivery than does last menstrual period. The earlier the ultrasound assessment in pregnancy, preferably between 10 and 12 weeks, the better the estimate of gestational age.

Summary

Background

 Thyroid hormone is involved in the regulation of early brain development. Since the fetal thyroid gland is not fully functional until week 18–20 of pregnancy, neuronal migration and other crucial early stages of intrauterine brain development largely depend on the supply of maternal thyroid hormone. Current clinical practice mostly focuses on preventing the negative consequences of low thyroid hormone concentrations, but data from animal studies have shown that both low and high concentrations of thyroid hormone have negative effects on offspring brain development. We aimed to investigate the association of maternal thyroid function with child intelligence quotient (IQ) and brain morphology. 

Methods

 In this population-based prospective cohort study, embedded within the Generation R Study (Rotterdam, Netherlands), we investigated the association of maternal thyroid function with child IQ (assessed by non-verbal intelligence tests) and brain morphology (assessed on brain MRI scans). Eligible women were those living in the study area at their delivery date, which had to be between April 1, 2002, and Jan 1, 2006. For this study, women with available serum samples who presented in early pregnancy (<18 weeks) were included. Data for maternal thyroid-stimulating hormone, free thyroxine, thyroid peroxidase antibodies (at weeks 9–18 of pregnancy), and child IQ (assessed at a median of 6·0 years of age [95% range 5·6–7·9 years]) or brain MRI scans (done at a median of 8·0 years of age [6·2–10·0]) were obtained. Analyses were adjusted for potential confounders including concentrations of human chorionic gonadotropin and child thyroid-stimulating hormone and free thyroxine. 

Findings

 Data for child IQ were available for 3839 mother–child pairs, and MRI scans were available from 646 children. Maternal free thyroxine concentrations showed an inverted U-shaped association with child IQ (p=0·0044), child grey matter volume (p=0·0062), and cortex volume (p=0·0011). For both low and high maternal free thyroxine concentrations, this association corresponded to a 1·4–3·8 points reduction in mean child IQ. Maternal thyroid-stimulating hormone was not associated with child IQ or brain morphology. All associations remained similar after the exclusion of women with overt hypothyroidism and overt hyperthyroidism, and after adjustment for concentrations of human chorionic gonadotropin, child thyroid-stimulating hormone and free thyroxine or thyroid peroxidase antibodies (continuous or positivity). 

Interpretation

 Both low and high maternal free thyroxine concentrations during pregnancy were associated with lower child IQ and lower grey matter and cortex volume. The association between high maternal free thyroxine and low child IQ suggests that levothyroxine therapy during pregnancy, which is often initiated in women with subclinical hypothyroidism during pregnancy, might carry the potential risk of adverse child neurodevelopment outcomes when the aim of treatment is to achieve high-normal thyroid function test results. 

Funding

 The Netherlands Organisation for Health Research and Development (ZonMw) and the European Community's Seventh Framework Programme.

Countries worldwide recommend women planning pregnancy to use daily 400 microg of synthetic folic acid in the periconceptional period to prevent birth defects in children. The underlying mechanisms of this preventive effect are not clear, however, epigenetic modulation of growth processes by folic acid is hypothesized. Here, we investigated whether periconceptional maternal folic acid use and markers of global DNA methylation potential (S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine blood levels) in mothers and children affect methylation of the insulin-like growth factor 2 gene differentially methylation region (IGF2 DMR) in the child. Moreover, we tested whether the methylation of the IGF2 DMR was independently associated with birth weight.IGF2 DMR methylation in 120 children aged 17 months (SD 0.3) of whom 86 mothers had used and 34 had not used folic acid periconceptionally were studied. Methylation was measured of 5 CpG dinucleotides covering the DMR using a mass spectrometry-based method. Children of mother who used folic acid had a 4.5% higher methylation of the IGF2 DMR than children who were not exposed to folic acid (49.5% vs. 47.4%; p = 0.014). IGF2 DMR methylation of the children also was associated with the S-adenosylmethionine blood level of the mother but not of the child (+1.7% methylation per SD S-adenosylmethionine; p = 0.037). Finally, we observed an inverse independent association between IGF2 DMR methylation and birth weight (-1.7% methylation per SD birthweight; p = 0.034).Periconceptional folic acid use is associated with epigenetic changes in IGF2 in the child that may affect intrauterine programming of growth and development with consequences for health and disease throughout life. These results indicate plasticity of IGF2 methylation by periconceptional folic acid use.

Abstract Objective: The prevalence of overweight and obesity among women of reproductive age is increasing. We aimed to determine risk factors and maternal, fetal and childhood consequences of maternal obesity and excessive gestational weight gain. Design and Methods: The study was embedded in a population‐based prospective cohort study among 6959 mothers and their children. The study was based in Rotterdam, The Netherlands (2001–2005). Results: Maternal lower educational level, lower household income, multiparity, and FTO risk allel were associated with an increased risk of maternal obesity, whereas maternal European ethnicity, nulliparity, higher total energy intake, and smoking during pregnancy were associated with an increased risk of excessive gestational weight gain (all p‐values <0.05). As compared to normal weight, maternal obesity was associated with increased risks of gestational hypertension (OR 6.31 (95% CI 4.30, 9.26)), preeclampsia (OR (3.61, (95% CI 2.04, 6.39)), gestational diabetes (OR 6.28 (95%CI 3.01, 13.06)), caesarean delivery (OR 1.91 (95% CI 1.46, 2.50)), delivering large size for gestational age infants (OR 2.97 (95% CI 2.16, 4.08)), and childhood obesity (OR 5.02 (95% CI:2.97, 8.45)). Weaker associations of excessive gestational weight gain with maternal, fetal and childhood outcomes were observed, with the strongest effects for first trimester weight gain. Conclusions: Our study shows that maternal obesity and excessive weight gain during pregnancy are associated with socio‐demographic, lifestyle, and genetic factors and with increased risks of adverse maternal, fetal and childhood outcomes. As compared to prepregnancy overweight and obesity, excessive gestational weight gain has a limited influence on adverse pregnancy outcomes.

Context: Thyroid hormones are essential for neurodevelopment from early pregnancy onward. Yet population-based data on the association between maternal thyroid function in early pregnancy and children’s cognitive development are sparse. Objective: Our objective was to study associations of maternal hypothyroxinemia and of early pregnancy maternal TSH and free T4 (FT4) levels across the entire range with cognitive functioning in early childhood. Design and Setting: We conducted a population-based cohort in The Netherlands. Participants: Participants included 3659 children and their mothers. Main Measures: In pregnant women with normal TSH levels at 13 wk gestation (sd = 1.7), mild and severe maternal hypothyroxinemia were defined as FT4 concentrations below the 10th and 5th percentile, respectively. Children’s expressive vocabulary at 18 months was reported by mothers using the MacArthur Communicative Development Inventory. At 30 months, mothers completed the Language Development Survey and the Parent Report of Children’s Abilities measuring verbal and nonverbal cognitive functioning. Results: Maternal TSH was not related to the cognitive outcomes. An increase in maternal FT4 predicted a lower risk of expressive language delay at 30 months only. However, both mild and severe maternal hypothyroxinemia was associated with a higher risk of expressive language delay across all ages [odds ratio (OR) = 1.44; 95% confidence interval (CI) = 1.09–1.91; P = 0.010 and OR = 1.80; 95% CI = 1.24–2.61; P = 0.002, respectively]. Severe maternal hypothyroxinemia also predicted a higher risk of nonverbal cognitive delay (OR = 2.03; 95% CI = 1.22–3.39; P = 0.007). Conclusions: Maternal hypothyroxinemia is a risk factor for cognitive delay in early childhood.

The objective of this study was to examine the associations between active and passive smoking in different periods of pregnancy and changing smoking habits during pregnancy, with low birthweight and preterm birth. The study was embedded in the Generation R Study, a population-based prospective cohort study from early fetal life onwards in Rotterdam, The Netherlands. Active and passive smoking were assessed by questionnaires in early, mid- and late pregnancy. Analyses were based on 7098 pregnant women and their children. Active smoking until pregnancy was ascertained and was not associated with low birthweight and preterm birth. Continued active smoking after pregnancy was also recorded and was associated with low birthweight (adjusted odds ratio 1.75 [95% CI 1.20, 2.56]) and preterm birth (adjusted odds ratio 1.36 [95% CI 1.04, 1.78]). The strongest associations were found for active maternal smoking in late pregnancy. Passive maternal smoking in late pregnancy was associated with continuously measured birthweight (P for trend <0.001). For all active smoking categories in early pregnancy, quitting smoking was associated with a higher birthweight than continuing to smoke. Tendencies towards smaller non-significant beneficial effects on mean birthweight were found for reducing the number of cigarettes without quitting completely. This study shows that active and passive smoking in late pregnancy are associated with adverse effects on weight and gestational age at birth. Smoking in early pregnancy only, seems not to affect fetal growth adversely. Health care strategies for pregnant women should be aimed at quitting smoking completely rather than reducing the number of cigarettes.

Abstract Objective To determine the outcome of pregnancy in women with rheumatoid arthritis (RA) in relation to disease activity and medication use during the pregnancy. Methods In a prospective study, pregnant women with RA were evaluated before conception (when possible), during each trimester of the pregnancy, and postpartum. Clinical characteristics, disease activity, medication use, and pregnancy outcome were analyzed. To examine the independent influence of prednisone use and disease activity on birth weight, regression analyses were performed, with adjustments for gestational age of the child at delivery, the sex of the newborn, and the mother's smoking status, education level, parity, and use of an assisted reproduction technique. Kaplan‐Meier curve analyses were performed to examine the association between medication use and gestational age at delivery. Results Data from 152 Caucasian RA patients with singleton pregnancies were available. Both the mean ± SD birth weight (3,379 ± 564 gm) and the mean ± SD birth weight standard deviation score (SDS; +0.1 ± 1.1), which is the birth weight adjusted for the gestational age and sex of the newborn, were comparable with those in the general population. On multiple linear regression analyses of birth weight and birth weight SDS, both of which were adjusted for covariates, only disease activity was associated with lower birth weight ( P = 0.025). The gestational age at delivery was significantly lower in women who were taking prednisone (38.8 versus 39.9 weeks; P = 0.001), and their delivery was more often premature (<37 weeks; P = 0.004). Conclusion Pregnancy outcome in women with well‐controlled RA is comparable with that in the general population. The effect of prednisone on birth weight is mediated by a lower gestational age at delivery, whereas a higher level of disease activity independently influences birth weight negatively, suggesting an immune‐mediated mechanism.