Optimal timing of initiation of renal replacement therapy (RRT) for severe acute kidney injury (AKI) but without life-threatening indications is still unknown.To determine whether early initiation of RRT in patients who are critically ill with AKI reduces 90-day all-cause mortality.Single-center randomized clinical trial of 231 critically ill patients with AKI Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) stage 2 (≥2 times baseline or urinary output <0.5 mL/kg/h for ≥12 hours) and plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin level higher than 150 ng/mL enrolled between August 2013 and June 2015 from a university hospital in Germany.Early (within 8 hours of diagnosis of KDIGO stage 2; n = 112) or delayed (within 12 hours of stage 3 AKI or no initiation; n = 119) initiation of RRT.The primary end point was mortality at 90 days after randomization. Secondary end points included 28- and 60-day mortality, clinical evidence of organ dysfunction, recovery of renal function, requirement of RRT after day 90, duration of renal support, and intensive care unit (ICU) and hospital length of stay.Among 231 patients (mean age, 67 years; men, 146 [63.2%]), all patients in the early group (n = 112) and 108 of 119 patients (90.8%) in the delayed group received RRT. All patients completed follow-up at 90 days. Median time (Q1, Q3) from meeting full eligibility criteria to RRT initiation was significantly shorter in the early group (6.0 hours [Q1, Q3: 4.0, 7.0]) than in the delayed group (25.5 h [Q1, Q3: 18.8, 40.3]; difference, -21.0 [95% CI, -24.0 to -18.0]; P < .001). Early initiation of RRT significantly reduced 90-day mortality (44 of 112 patients [39.3%]) compared with delayed initiation of RRT (65 of 119 patients [54.7%]; hazard ratio [HR], 0.66 [95% CI, 0.45 to 0.97]; difference, -15.4% [95% CI, -28.1% to -2.6%]; P = .03). More patients in the early group recovered renal function by day 90 (60 of 112 patients [53.6%] in the early group vs 46 of 119 patients [38.7%] in the delayed group; odds ratio [OR], 0.55 [95% CI, 0.32 to 0. 93]; difference, 14.9% [95% CI, 2.2% to 27.6%]; P = .02). Duration of RRT and length of hospital stay were significantly shorter in the early group than in the delayed group (RRT: 9 days [Q1, Q3: 4, 44] in the early group vs 25 days [Q1, Q3: 7, >90] in the delayed group; P = .04; HR, 0.69 [95% CI, 0.48 to 1.00]; difference, -18 days [95% CI, -41 to 4]; hospital stay: 51 days [Q1, Q3: 31, 74] in the early group vs 82 days [Q1, Q3: 67, >90] in the delayed group; P < .001; HR, 0.34 [95% CI, 0.22 to 0.52]; difference, -37 days [95% CI, -∞ to -19.5]), but there was no significant effect on requirement of RRT after day 90, organ dysfunction, and length of ICU stay.Among critically ill patients with AKI, early RRT compared with delayed initiation of RRT reduced mortality over the first 90 days. Further multicenter trials of this intervention are warranted.German Clinical Trial Registry Identifier: DRKS00004367.

Care bundles are recommended in patients at high risk for acute kidney injury (AKI), although they have not been proven to improve outcomes. We sought to establish the efficacy of an implementation of the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines to prevent cardiac surgery-associated AKI in high risk patients defined by renal biomarkers.In this single-center trial, we examined the effect of a "KDIGO bundle" consisting of optimization of volume status and hemodynamics, avoidance of nephrotoxic drugs, and preventing hyperglycemia in high risk patients defined as urinary [TIMP-2]·[IGFBP7] > 0.3 undergoing cardiac surgery. The primary endpoint was the rate of AKI defined by KDIGO criteria within the first 72 h after surgery. Secondary endpoints included AKI severity, need for dialysis, length of stay, and major adverse kidney events (MAKE) at days 30, 60, and 90.AKI was significantly reduced with the intervention compared to controls [55.1 vs. 71.7%; ARR 16.6% (95 CI 5.5-27.9%); p = 0.004]. The implementation of the bundle resulted in significantly improved hemodynamic parameters at different time points (p < 0.05), less hyperglycemia (p < 0.001) and use of ACEi/ARBs (p < 0.001) compared to controls. Rates of moderate to severe AKI were also significantly reduced by the intervention compared to controls. There were no significant effects on other secondary outcomes.An implementation of the KDIGO guidelines compared with standard care reduced the frequency and severity of AKI after cardiac surgery in high risk patients. Adequately powered multicenter trials are warranted to examine mortality and long-term renal outcomes.

Acute lung injury (ALI) causes high mortality, but its molecular mechanisms are poorly understood. Acid aspiration is a frequent cause of ALI, leading to neutrophil sequestration, increased permeability, and deterioration of gas exchange. We investigated the role of platelet-neutrophil interactions in a murine model of acid-induced ALI. Acid aspiration induced P-selectin–dependent platelet-neutrophil interactions in blood and in lung capillaries. Reducing circulating platelets or blocking P-selectin halted the development of ALI. Bone marrow chimeras showed that platelet, not endothelial, P-selectin was responsible for the injury. The interaction of platelets with neutrophils and endothelia was associated with TXA2 formation, with detrimental effects on permeability and tissue function. Activated platelets induced endothelial expression of ICAM-1 and increased neutrophil adhesion. Inhibition of platelet-neutrophil aggregation improved gas exchange, reduced neutrophil recruitment and permeability, and prolonged survival. The key findings were confirmed in a sepsis-induced model of ALI. These findings may translate into improved clinical treatments for ALI.

Immune and inflammatory responses require leukocytes to migrate within and through the vasculature, a process that is facilitated by their capacity to switch to a polarized morphology with an asymmetric distribution of receptors. We report that neutrophil polarization within activated venules served to organize a protruding domain that engaged activated platelets present in the bloodstream. The selectin ligand PSGL-1 transduced signals emanating from these interactions, resulting in the redistribution of receptors that drive neutrophil migration. Consequently, neutrophils unable to polarize or to transduce signals through PSGL-1 displayed aberrant crawling, and blockade of this domain protected mice against thromboinflammatory injury. These results reveal that recruited neutrophils scan for activated platelets, and they suggest that the neutrophils’ bipolarity allows the integration of signals present at both the endothelium and the circulation before inflammation proceeds.

Abstract Reversible interactions of glycoconjugates on leukocytes with P- and E-selectin on endothelial cells mediate tethering and rolling of leukocytes in inflamed vascular beds, the first step in their recruitment to sites of injury. Although selectin ligands on hematopoietic precursors have been identified, here we review evidence that PSGL-1, CD44, and ESL-1 on mature leukocytes are physiologic glycoprotein ligands for endothelial selectins. Each ligand has specialized adhesive functions during tethering and rolling. Furthermore, PSGL-1 and CD44 induce signals that activate the β2 integrin LFA-1 and promote slow rolling, whereas ESL-1 induces signals that activate the β2 integrin Mac-1 in adherent neutrophils. We also review evidence for glycolipids, CD43, L-selectin, and other glycoconjugates as potential physiologic ligands for endothelial selectins on neutrophils or lymphocytes. Although the physiologic characterization of these ligands has been obtained in mice, we also note reported similarities and differences with human selectin ligands.

Importance

 In the last decade, new biomarkers for acute kidney injury (AKI) have been identified and studied in clinical trials. Guidance is needed regarding how best to incorporate them into clinical practice. 

Objective

 To develop recommendations on AKI biomarkers based on existing data and expert consensus for practicing clinicians and researchers. 

Evidence Review

 At the 23rd Acute Disease Quality Initiative meeting, a meeting of 23 international experts in critical care, nephrology, and related specialties, the panel focused on 4 broad areas, as follows: (1) AKI risk assessment; (2) AKI prediction and prevention; (3) AKI diagnosis, etiology, and management; and (4) AKI progression and kidney recovery. A literature search revealed more than 65 000 articles published between 1965 and May 2019. In a modified Delphi process, recommendations and consensus statements were developed based on existing data, with 90% agreement among panel members required for final adoption. Recommendations were graded using the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations system. 

Findings

 The panel developed 11 consensus statements for biomarker use and 14 research recommendations. The key suggestions were that a combination of damage and functional biomarkers, along with clinical information, be used to identify high-risk patient groups, improve the diagnostic accuracy of AKI, improve processes of care, and assist the management of AKI. 

Conclusions and Relevance

 Current evidence from clinical studies supports the use of new biomarkers in prevention and management of AKI. Substantial gaps in knowledge remain, and more research is necessary.

Acute kidney injury is common in critically ill patients, many of whom receive renal-replacement therapy. However, the most effective timing for the initiation of such therapy remains uncertain.We conducted a multinational, randomized, controlled trial involving critically ill patients with severe acute kidney injury. Patients were randomly assigned to receive an accelerated strategy of renal-replacement therapy (in which therapy was initiated within 12 hours after the patient had met eligibility criteria) or a standard strategy (in which renal-replacement therapy was discouraged unless conventional indications developed or acute kidney injury persisted for >72 hours). The primary outcome was death from any cause at 90 days.Of the 3019 patients who had undergone randomization, 2927 (97.0%) were included in the modified intention-to-treat analysis (1465 in the accelerated-strategy group and 1462 in the standard-strategy group). Of these patients, renal-replacement therapy was performed in 1418 (96.8%) in the accelerated-strategy group and in 903 (61.8%) in the standard-strategy group. At 90 days, death had occurred in 643 patients (43.9%) in the accelerated-strategy group and in 639 (43.7%) in the standard-strategy group (relative risk, 1.00; 95% confidence interval [CI], 0.93 to 1.09; P = 0.92). Among survivors at 90 days, continued dependence on renal-replacement therapy was confirmed in 85 of 814 patients (10.4%) in the accelerated-strategy group and in 49 of 815 patients (6.0%) in the standard-strategy group (relative risk, 1.74; 95% CI, 1.24 to 2.43). Adverse events occurred in 346 of 1503 patients (23.0%) in the accelerated-strategy group and in 245 of 1489 patients (16.5%) in the standard-strategy group (P<0.001).Among critically ill patients with acute kidney injury, an accelerated renal-replacement strategy was not associated with a lower risk of death at 90 days than a standard strategy. (Funded by the Canadian Institutes of Health Research and others; STARRT-AKI ClinicalTrials.gov number, NCT02568722.).

Background Difficulties in prediction and early identification of (acute kidney injury) AKI have hindered the ability to develop preventive and therapeutic measures for this syndrome. We tested the hypothesis that a urine test measuring insulin-like growth factor-binding protein 7 (IGFBP7) and tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2), both inducers of G1 cell cycle arrest, a key mechanism implicated in acute kidney injury (AKI), could predict AKI in cardiac surgery patients. Methods We studied 50 patients at high risk for AKI undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass (CPB). Serial urine samples were analyzed for [TIMP-2]*[IGFBP7] concentrations. The primary outcome measure was AKI as defined by international consensus criteria following surgery. Furthermore, we investigated whether urine [TIMP-2]*[IGFBP7] could predict renal recovery from AKI prior to hospital discharge. Results 26 patients (52%) developed AKI. Diagnosis based on serum creatinine and/or oliguria did not occur until 1–3 days after CPB. In contrast, urine concentration of [TIMP-2]*[IGFBP7] rose from a mean of 0.49 (SE 0.24) at baseline to 1.51 (SE 0.57) 4 h after CPB in patients who developed AKI. The maximum urinary [TIMP-2]*[IGFBP7] concentration achieved in the first 24 hours following surgery (composite time point) demonstrated an area under the receiver-operating characteristic curve of 0.84. Sensitivity was 0.92, and specificity was 0.81 for a cutoff value of 0.50. The decline in urinary [TIMP-2]*[IGFBP7] values was the strongest predictor for renal recovery. Conclusions Urinary [TIMP-2]*[IGFBP7] serves as a sensitive and specific biomarker to predict AKI early after cardiac surgery and to predict renal recovery. Clinical Trial Registration Information: www.germanctr.de/, DRKS-ID: DRKS00005062

IMPORTANCENo interventions have yet been identified to reduce the risk of acute kidney injury in the setting of cardiac surgery.OBJECTIVE To determine whether remote ischemic preconditioning reduces the rate and severity of acute kidney injury in patients undergoing cardiac surgery. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTSIn this multicenter trial, we enrolled 240 patients at high risk for acute kidney injury, as identified by a Cleveland Clinic Foundation score of 6 or higher, between August 2013 and June 2014 at 4 hospitals in Germany.We randomized them to receive remote ischemic preconditioning or sham remote ischemic preconditioning (control).All patients completed follow-up 30 days after surgery and were analyzed according to the intention-to-treat principle.INTERVENTIONS Patients received either remote ischemic preconditioning (3 cycles of 5-minute ischemia and 5-minute reperfusion in one upper arm after induction of anesthesia) or sham remote ischemic preconditioning (control), both via blood pressure cuff inflation. MAIN OUTCOMES AND MEASURESThe primary end point was the rate of acute kidney injury defined by Kidney Disease: Improving Global Outcomes criteria within the first 72 hours after cardiac surgery.Secondary end points included use of renal replacement therapy, duration of intensive care unit stay, occurrence of myocardial infarction and stroke, in-hospital and 30-day mortality, and change in acute kidney injury biomarkers.RESULTS Acute kidney injury was significantly reduced with remote ischemic preconditioning (45 of 120 patients [37.5%]) compared with control (63 of 120 patients [52.5%]; absolute risk reduction, 15%; 95% CI, 2.56%-27.44%;P = .02).Fewer patients receiving remote ischemic preconditioning received renal replacement therapy (7 [5.8%] vs 19 [15.8%]; absolute risk reduction, 10%; 95% CI, 2.25%-17.75%;P = .01),and remote ischemic preconditioning reduced intensive care unit stay (3 days [interquartile range, 2-5]) vs 4 days (interquartile range, 2-7) (P = .04).There was no significant effect of remote ischemic preconditioning on myocardial infarction, stroke, or mortality.Remote ischemic preconditioning significantly attenuated the release of urinary insulinlike growth factor-binding protein 7 and tissue inhibitor of metalloproteinases 2 after surgery (remote ischemic preconditioning, 0.36 vs control, 0.97 ng/mL 2 /1000; difference, 0.61; 95% CI, 0.27-0.86;P < .001).No adverse events were reported with remote ischemic preconditioning.CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among high-risk patients undergoing cardiac surgery, remote ischemic preconditioning compared with no ischemic preconditioning significantly reduced the rate of acute kidney injury and use of renal replacement therapy.The observed reduction in the rate of acute kidney injury and the need for renal replacement warrants further investigation.