Minocycline is commonly used to inhibit microglial activation. It is widely accepted that activated microglia exert dual functions, that is, pro-inflammatory (M1) and anti-inflammatory (M2) functions. The in vivo status of activated microglia is probably on a continuum between these two extreme states. However, the mechanisms regulating microglial polarity remain elusive. Here, we addressed this question focusing on minocycline. We used SOD1G93A mice as a model, which exhibit the motor neuron-specific neurodegenerative disease, amyotrophic lateral sclerosis. Administration of minocycline attenuated the induction of the expression of M1 microglia markers during the progressive phase, whereas it did not affect the transient enhancement of expression of M2 microglia markers during the early pathogenesis phase. This selective inhibitory effect was confirmed using primary cultured microglia stimulated by lipopolysaccharide (LPS) or interleukin (IL)-4, which induced M1 or M2 polarization, respectively. Furthermore, minocycline inhibited the upregulation of NF-κB in the LPS-stimulated primary cultured microglia and in the spinal cord of SOD1G93A mice. On the other hand, IL-4 did not induce upregulation of NF-κB. This study indicates that minocycline selectively inhibits the microglia polarization to a proinflammatory state, and provides a basis for understanding pathogeneses of many diseases accompanied by microglial activation.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Although intraprocedural rupture (IPR) is rare, it is a devastating complication of endovascular treatment (EVT) for intracranial aneurysms. Very few studies have been conducted on IPR, and the safety and efficacy of management techniques of IPR have not been investigated. METHODS: Patients who experienced IPR during EVT between 2013 and 2022 were enrolled from a multicenter observational registry. We examined the safety and efficacy of the management of IPR using imaging markers, including increased hemorrhage and ischemic lesions, which were evaluated using postoperative computed tomography and diffusion-weighted imaging, respectively. RESULTS: Of the 3269 EVTs for intracranial aneurysms, 74 patients who experienced IPR (2.26%) were analyzed. Fifty-five patients (3.36%) experienced IPR among 1636 EVT cases for ruptured aneurysms. Multivariate analysis revealed that increased hemorrhage was significantly associated with poor outcomes (odds ratio [OR], 6.37 [95% CI, 1.00-40.51], P = .050), whereas ischemic lesions were not. Regarding management techniques of IPR, antihypertensive medication use was significantly associated with increased hemorrhage (OR, 14.16 [95% CI, 2.35-85.34], P = .004). Heparin reversal was an independent factor for ischemic lesions (OR, 8.92 [95% CI, 1.54-51.58], P = .014). CONCLUSION: Although the setting of IPR may be miscellaneous, and optimal management varies depending on individual cases, heparin reversal might be associated with ischemic complications, and its role in the successful hemostasis in IPR during EVT for ruptured aneurysms remains unclear.

IntroductionRecently, the monoallelic loss-of-function IFT140 variant was identified as a causative gene for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). In patients with polycystic kidneys who have a positive family history, >90% have pathogenic variants in PKD1 or PKD2, whereas only 1% have IFT140. However, approximately 40% of patients with polycystic kidneys without a family history do not have any pathogenic variants in PKD1 and PKD2.MethodsWe conducted a comprehensive genetic analysis of 157 adult patients with polycystic kidneys whose parents did not have evident polycystic kidneys. We sequenced up to 92 genes associated with inherited cystic kidney disease, including IFT140.ResultsOf the 157 patients, 7 (4.5%) presented with monoallelic loss-of-function variants in the IFT140 gene, 51 (32.5%) with pathogenic variants in the PKD1 or PKD2 gene, and 7 (4.5%) with pathogenic variants in other genes related to inherited kidney cystic disease. The proportion of monoallelic loss-of-function IFT140 variants in this cohort was higher than that in previously reported cohorts with polycystic kidneys who had a positive family history. None of the patients with monoallelic loss-of-function IFT140 variants had polycystic liver disease (PLD). Furthermore, patients with IFT140 pathogenic variants had a significantly smaller kidney volume and a remarkably higher estimated glomerular filtration rate (eGFR) than those with PKD1 pathogenic variants (P = 0.01 and 0.03, respectively).ConclusionBecause the phenotype of polycystic kidneys caused by the IFT140 gene is mild, parental kidney disease may be overlooked. Therefore, patients without a positive family history are more likely to carry pathogenic variants in IFT140.

e14603 Background: Immune checkpoint inhibitors play a critical role in mismatch repair deficient (dMMR) / microsatellite instability-high (MSI-H) cancers, but has yet to investigate the activity of nivolumab in a subset of rare cancers (incidence < 6 / 100,000/year), that are MMR proficient (pMMR). Methods: We conducted two single arm phase 2 trials to investigate the efficacy and safety of nivolumab monotherapy in patients with advanced rare tumors with either pMMR (jRCT2091220345) or dMMR (jRCT2091220344). dMMR was defined by the complete loss of at least one of the following proteins: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. pMMR was defined when all four proteins were retained. Primary endpoint was independently reviewed response rate (RR). Secondary endpoints included progression free survival (PFS), overall survival (OS), and adverse events (AE). The dMMR/MSI-H trial enrolled 5 to 15 patients, based on a Bayesian design with a threshold RR of 5% and an expected RR of 30%, requiring ≥2 responders to achieve a posterior probability of ≥95% that the true RR of nivolumab is at least 5%. The pMMR trial was designed to explore the clinical activity in patients with pMMR, but also to confirm the clinical significance of “dMMR/MSI-H” as a predictive marker. If the upper limit of 95% confidence interval of the objective RR in the pMMR trial is below 30%, it implies that dMMR/MSI-H serves as a predictive marker. To evaluate this hypothesis at one-sided significance level of 5% with 90% power, a sample size of 54 patients with pMMR is necessary, assuming that the expected RR of nivolumab to be 15%. Results: Between May 2018 and March 2021, 11 and 57 patients received nivolumab treatment in the dMMR/MSI-H trial and pMMR trial, respectively. 10 and 54 patients in the respective trials were included in the full analysis set. The objective RR was 60% (95% CI 26.2-87.8) and 5.6% (95% CI 1.2-15.4) in the dMMR/MSI-H trial and pMMR trial, respectively. Median PFS was 10.1 months (95% CI 0.9-NE), and median OS was not yet reached in the dMMR/MSI-H trial, while the median PFS was 2.5 months (95% CI 1.9-4.8), and median OS was 12.7 months (95% CI 8.1-18.5) in the pMMR trial. Histology of the three responders in the pMMR trial were adnexal carcinoma of skin (2/4, 50%), and soft tissue sarcoma (1/14, 7.1%). In dMMR/MSI-H patients with tumor mutation burden (TMB) data, 5 of 6 were TMB ≥ 10/Mb, all of whom showed response. In contrast, in the pMMR group, two of the 22 patients with TMB data had TMB > 10/Mb, but neither showed response. Treatment-related grade 3 or higher AEs were observed in 0 and 8 (14%) patients in the dMMR/MSI-H and pMMR trials, respectively. Conclusions: Clinical benefit of nivolumab in pMMR advanced rare cancer patients was limited in contrast to dMMR/MSI-H patients, confirming the clinical significance of dMMR/MSI-H as a predictive marker. Further predictive biomarker studies are needed for pMMR tumors. Clinical trial information: jRCT2091220345 , jRCT2091220344 .

To analyze the recent status of laparoscopic adrenalectomy for benign adrenal tumors, focusing on the relationship between the number of surgeries and complication rates per facility.

Abstract Chromosome structure and nuclear organization are important factors in the regulation of gene expression. Transcription of a gene is influenced by local and global chromosome features such as condensation status and histone modifications. The relationship between the position of a gene in the cell nucleus and its activity is less clear. Here, we used high-throughput imaging to perform a large-scale analysis of the spatial location of a set of nearly 100 hypoxia-inducible genes to determine whether their location within the nucleus is correlated with their activity state upon stimulation. Radial distance analysis demonstrated that the majority of HIF- and CREB-inducible hypoxia responsive genes are located in the intermediate region of the nucleus. Radial position of numerous responsive genes changed upon hypoxic treatment. Analysis of the relative distances amongst a subset of HIF target gene groups revealed that some gene pairs also altered their relative location to each other upon hypoxic treatment, suggesting higher order chromatin rearrangements. While these changes in location occurred in response to hypoxic activation of the target genes, they did not correlate with the extent of their activation. These results suggest that induction of the hypoxia-responsive gene expression program is accompanied by spatial alterations of the genome, but that radial and relative gene positions are not directly related to gene activity.

Background/Objectives: The diaphragm is important for respiration, but the effects of age-related muscle loss and sarcopenia on diaphragm function are unclear. We evaluated the associations of sarcopenia and skeletal muscle mass (SMM) with diaphragm function. Methods: This study was conducted at three Japanese hospitals from May 2023 to September 2024. The participants underwent bioelectrical impedance for SMM assessment, as well as pulmonary function tests. Diaphragm ultrasound was used to measure the thickness at functional residual capacity (FRC), thickening fraction (TF), and diaphragm excursion (DE) during deep breathing (DB), and their associations with sarcopenia and low skeletal muscle index (SMI) were analyzed. Results: Overall, 148 patients (mean age 78.1 years; sarcopenia, n = 35; non-sarcopenia, n = 103) were included. No statistically significant differences in thickness(FRC), TF and DE were observed between the sarcopenia group and the non-sarcopenia group. The low SMI group had significantly lower thickness (difference −0.22, 95% CI; −0.41, −0.29) and DE (difference −9.2, 95%CI; −14.0, −4.49) than the normal SMI group. Multivariable linear regression analyses adjusted for age, sex, and stature revealed no association between thickness (FRC) and sarcopenia (p = 0.98), but thickness (FRC) was negatively associated with low SMI (p = 0.034). DE during DB was negatively associated with sarcopenia (p = 0.024) and low SMI (p = 0.001). TF showed no associations. Conclusions: DE during DB was reduced in patients with sarcopenia and low SMI, and thickness (FRC) was reduced in those with low SMI without sarcopenia.

The significance of resection of paraaortic lymph node metastasis in colorectal cancer is controversial.

Study Design Retrospective cohort study. Purpose This study aimed to compare data from patients who received intradiscal condoliase (chondroitin sulfate ABC endolyase) injection for primary lumbar disc herniation (LDH) and recurrent LDH. Overview of Literature Chemonucleolysis with condoliase for LDH is a treatment with relatively good results and a high safety profile; however, few studies have reported recurrence after LDH surgery. Methods The study participants were 249 patients who underwent intradiscal condoliase injection for LDH at nine participating institutions, including 241 patients with initial LDH (group C) and eight with recurrent LDH (group R). Patient characteristics including age, sex, body mass index, disease duration, intervertebral LDH level, smoking history, and diabetes history were evaluated. Low back pain/leg pain Numerical Rating Scale (NRS) scores and the Oswestry Disability Index (ODI) were used to evaluate clinical symptoms before treatment and at 6 months and 1 year after treatment. Results Low back pain NRS scores (before treatment and at 6 months and 1 year after treatment, respectively) in group C (4.9 → 2.6 → 1.8) showed significant improvement until 1 year after treatment. Although a tendency for improvement was observed in group R (3.5 → 2.8 → 2.2), no significant difference was noted. Groups C (6.6 → 2.4 → 1.4) and R (7.0 → 3.1 → 3.2) showed significant improvement in the leg pain NRS scores after treatment. Group C (41.4 → 19.5 → 13.7) demonstrated significant improvement in the ODI up to 1 year after treatment; however, no significant difference was found in group R (35.7 → 31.7 → 26.4). Conclusions Although intradiscal condoliase injection is less effective for LDH recurrence than for initial cases, it is useful for improving leg pain and can be considered a minimally invasive and safe treatment method. Keywords: Intervertebral disc displacement; Intervertebral disc chemolysis; Leg pain; Back pain