Abstract Background To explore the anti‐tumor and anti‐virus key active ingredients of Sini Decoction Plus Ginseng Soup (SNRS) and their mechanisms. Methods The main ingredients of SNRS were analyzed by network pharmacology, and quercetin was identified as the key active ingredient. Then, we obtained the targets of quercetin by using Drugbank, PharmMapper, and SwissTargetPrediction databases. Then, the targets of HBV‐related hepatocellular carcinoma (HBV‐related HCC) were obtained by using Genecards database. In addition, using the gene expression profiles of HBV‐related HCC patients in GEO database and the genes with the greatest survival difference in GEPIA 2 database identified the potential targets of quercetin. In addition, the mechanism of potential genes was studied through GO, KEGG analysis, and PPI network. Using AUC and survival analysis to evaluate the diagnostic and prognostic value of cyclin‐dependent kinase 1 (CDK1) and CCNB1. Finally, the effects of quercetin on proliferation of Hep3B and HepG2215 cells and the level of CDK1 and CCNB1 were verified in vitro. ELISA was used to measure the expression levels of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and hepatitis B e antigen (HBeAg) after the intervention by quercetin for 24 h and 48 h in HepG2215 cell. Results The first 10 key ingredients of SNRS were identified, and quercetin was the most key ingredient. The 101 potential quercetin targets were identified for the treatment of HBV‐related HCC. GO and KEGG showed that 101 potential target enrichment in cancer and cell cycle regulation. By Venn analysis, CDK1 and CCNB1 were intersection targets, which could be used as potential targets for the action of quercetin on HBV‐related HCC. Moreover, the expression of CDK1 and CCNB1 was highly expressed in the high‐risk group, while the OS rate was low. The 1‐year, 3‐year and 5‐year area under the curve (AUC) curves of CDK1 and CCNB1 were 0.724, 0.676, 0.622 and 0.745, 0.678, 0.634, respectively. Moreover, experimental results also showed that quercetin inhibited cell proliferation and reduced CDK1 expression in Hep3B and HepG2215 cells. The expressions of HBsAg and HBeAg in HepG2215 cell supernatant and cell gradually decreased with the increase of intervention time of quercetin and CDK1 inhibitor. Conclusions Quercetin is a key ingredient of anti‐HBV‐related HCC activity and inhibits HBV replication in SNRS by inhibiting CDK1.

Abstract The efficacy of anti-PD-1 therapy is not as expected in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Yes-associated protein 1 (YAP1) was overexpressed and activated in HCC. This study aimed to investigate the potential mechanism and inhibitor of YAP1 on immune evasion, and promote anti-PD-1 therapy in HCC. Here, we showed that dihydroartemisinin (DHA), an FDA approved drug, directly suppressed YAP1 expression, leading to break immune evasion in liver tumor niche, characterized by decreased PD-L1 in liver tumor cells and increased CD8 + T cell infiltration. Mechanismly, YAP1 is not only directly related to PD-L1, but also involved in activating the JAK1/STAT1, 3 pathways. Moreover, Yap1 knockout elevated CD4 + and CD8 + T cells in liver tumor niche of Yap1 LKO mice. Consistently, verteporfin, YAP1 inhibitor, decreased TGF-β in liver tumor niche and exhausted CD8 + T cells in spleen. Furthermore, DHA combined with anti-PD-1 treatment promoted CD4 + T cell infiltration in the spleen and CD8 + T cells in tumor tissues. Thus, we provide a new combined therapeutic strategy for anti-PD-1 with DHA, a potent YAP1 inhibitor, in HCC.