A consortium of researchers, advocates and clinicians announces here research priorities for improving the lives of people with mental illness around the world, and calls for urgent action and investment.

Patients with mental disorders show many biological abnormalities which distinguish them from normal volunteers; however, few of these have led to tests with clinical utility. Several reasons contribute to this delay: lack of a biological ‘gold standard’ definition of psychiatric illnesses; a profusion of statistically significant, but minimally differentiating, biological findings; ‘approximate replications’ of these findings in a way that neither confirms nor refutes them; and a focus on comparing prototypical patients to healthy controls which generates differentiations with limited clinical applicability. Overcoming these hurdles will require a new approach. Rather than seek biomedical tests that can ‘diagnose’ DSM-defined disorders, the field should focus on identifying biologically homogenous subtypes that cut across phenotypic diagnosis—thereby sidestepping the issue of a gold standard. To ensure clinical relevance and applicability, the field needs to focus on clinically meaningful differences between relevant clinical populations, rather than hypothesis-rejection versus normal controls. Validating these new biomarker-defined subtypes will require longitudinal studies with standardized measures which can be shared and compared across studies—thereby overcoming the problem of significance chasing and approximate replications. Such biological tests, and the subtypes they define, will provide a natural basis for a ‘stratified psychiatry’ that will improve clinical outcomes across conventional diagnostic boundaries.

Huntington's disease (HD) is an incurable neuropsychiatric disease associated with CAG repeat expansion within a widely expressed gene that causes selective neuronal death. To understand its normal function, we have created a targeted disruption in exon 5 of Hdh (Hdhex5), the murine homolog of the HD gene. Homozygotes die before embryonic day 8.5, initiate gastrulation, but do not proceed to the formation of somites or to organogenesis. Mice heterozygous for the Hdhex5 mutation display increased motor activity and cognitive deficits. Neuropathological assessment of two heterozygous mice shows significant neuronal loss in the subthalamic nucleus. These studies show that the HD gene is essential for postimplantation development and that it may play an important role in normal functioning of the basal ganglia.

We have produced yeast artificial chromosome (YAC) transgenic mice expressing normal (YAC18) and mutant (YAC46 and YAC72) huntingtin (htt) in a developmental and tissue-specific manner identical to that observed in Huntington's disease (HD). YAC46 and YAC72 mice show early electrophysiological abnormalities, indicating cytoplasmic dysfunction prior to observed nuclear inclusions or neurodegeneration. By 12 months of age, YAC72 mice have a selective degeneration of medium spiny neurons in the lateral striatum associated with the translocation of N-terminal htt fragments to the nucleus. Neurodegeneration can be present in the absence of macro- or microaggregates, clearly showing that aggregates are not essential to initiation of neuronal death. These mice demonstrate that initial neuronal cytoplasmic toxicity is followed by cleavage of htt, nuclear translocation of htt N-terminal fragments, and selective neurodegeneration.

The hippocampus, the prefrontal cortex, and the ventral striatum form interconnected neural circuits that may underlie aspects of spatial cognition and memory. In the present series of experiments, we investigated functional interactions between these areas in rats during the performance of delayed and nondelayed spatially cued radial-arm maze tasks. The two-phase delayed task consisted of a training phase that provided rats with information about where food would be located on the maze 30 min later during a test phase. The single-phase nondelayed task was identical to the test phase of the delayed task, but in the absence of a training phase rats lacked previous knowledge of the location of food on the maze. Transient inactivation of the ventral CA1/subiculum (vSub) by a bilateral injection of lidocaine disrupted performance on both tasks. Lidocaine injections into the vSub on one side of the brain and the prefrontal cortex on the other transiently disconnected these two brain regions and significantly impaired foraging during the delayed task but not the nondelayed task. Transient disconnections between the vSub and the nucleus accumbens produced the opposite effect, disrupting foraging during the nondelayed task but not during the delayed task. These data suggest that serial transmission of information between the vSub and the prefrontal cortex is required when trial-unique, short-term memory is used to guide prospective search behavior. In contrast, exploratory goal-directed locomotion in a novel situation not requiring previously acquired information about the location of food is dependent on serial transmission between the hippocampus and the nucleus accumbens. These results indicate that different aspects of spatially mediated behavior are subserved by separate, distributed limbic-cortical-striatal networks.

Dopamine (DA) within the prefrontal cortex (PFC) plays an important role in modulating the short-term retention of information during working memory tasks. In contrast, little is known about the role of DA in modulating other executive aspects of working memory such as the use of short-term memory to guide action. The present study examined the effects of D1 and D2 receptor blockade in the PFC on foraging by rats on a radial arm maze under two task conditions: (1) a delayed task in which spatial information acquired during a training phase was used 30 min later to guide prospective responses, and (2) a nondelayed task that was identical to the test phase of the delayed task but lacked a training phase, thereby depriving rats of previous information about the location of food on the maze. In experiment 1, microinjections of the D1 antagonist SCH-23390 (0.05, 0.5, or 5 microg/µl), but not the D2 antagonist sulpiride (0.05, 0.5, or 5 microg/microl), into the prelimbic region of the PFC before the test phase disrupted performance of the delayed task without affecting response latencies. In contrast, neither drug affected performance of the nondelayed task. In the present study, we also investigated the role of D1 receptors in modulating activity in hippocampal-PFC circuits during delayed responding. Unilateral injections of SCH-23390 into the PFC in the hemisphere contralateral to a microinjection of lidocaine into the hippocampus severely disrupted performance of the delayed task. Thus, the ability to use previously acquired spatial information to guide responding 30 min later on a radial arm maze requires D1 receptor activation in the PFC and D1 receptor modulation of hippocampal inputs to the PFC. These data suggest that D1 receptors in the PFC are involved in working memory processes other than just the short-term active retention of information and also provide direct evidence for DA modulation of limbic-PFC circuits during behavior.

The International Human Epigenome Consortium (IHEC) coordinates the generation of a catalog of high-resolution reference epigenomes of major primary human cell types. The studies now presented (see the Cell Press IHEC web portal at http://www.cell.com/consortium/IHEC) highlight the coordinated achievements of IHEC teams to gather and interpret comprehensive epigenomic datasets to gain insights in the epigenetic control of cell states relevant for human health and disease. 

PaperClip

Central dopamine transmission was examined in the nucleus accumbens and striatum of sexually experienced male rats during mating behaviour using in vivo brain microdialysis. Dopamine release increased significantly in the nucleus accumbens when males were placed in a novel mating chamber and when a receptive female was introduced behind a screen partitioning this chamber. Subsequently, during copulation dopamine transmission increased sharply, this being followed by a gradual decrease after the female was removed. In contrast, striatal dopamine transmission increased significantly only during copulation. These data provide a neurochemical basis for the well-known interactions between dopaminergic drugs and male sexual behaviour and demonstrate the feasibility of using brain microdialysis to elucidate the neurochemical correlates of motivated behaviour.

The conditioned place preference paradigm was used to study the reinforcing properties ofD-amphetamine. Rats were injected (i.p.) withD-amphetamine sulphate (0.5, 1.0 or 5.0 mg/kg) and 10 min later confined for 30 min to one side of a shuttle ☐ in which each of the two compartments had distinctive features. On alternate (control) days they received saline injections and were confined for 30 min to the opposite side. At all dosesD-amphetamine produced place preference for the distinctive compartment that previously had been associated with the drug. Pretreatment with haloperidol (0.15 or 1.0 mg/kg) antagonized the place preference produced by amphetamine (1.5 mg/kg). By itself, haloperidol (0.15 or 1.0 mg/kg) did not produce place aversion. In separate experiments theD-amphetamine-induced place preference was examined in rats that had received 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesions of the nucleus accumbens. Animals with the greatest depletion of dopamine did not show preference for the compartment associated withD-amphetamine. Furthermore, the time spent on the amphetamine-reinforced side correlated significantly with the levels of dopamine remaining in the nucleus accumbens but not with the dopamine content in the striatum. Depletion of peripheral catecholamines by systemic injections of 6-OHDA did not affectD-amphetamine-induced place preference conditioning. Other groups of animals that received the dopamine receptor agonist, apomorphine, also developed a conditioned preference for the compartment that had been associated with the drug treatment. These findings support the view that the reinforcing effects ofD-amphetamine are mediated by central dopamine-containing neurons, and in particular those of the mesolimbic system.

A neural substrate for the reinforcing property of an opiate drug was identified in the ventral tegmental area (VTA) by establishing conditioned reinforcement to salient environmental stimuli paired with intracerebral microinjections of morphine. Bilateral microinjections of morphine into the VTA in doses of 0.2 microgram and 1.0 microgram produced a subsequent change in place preference to a distinctive compartment previously associated with the stimulant effects of morphine. Microinjection of 1.0 microgram morphine at sites 2.5 mm dorsal to the VTA had no effect. Pretreatment with naloxone (2 mg/kg) antagonized the reinforcing effects of 1.0 microgram morphine as this group showed no significant change in place preference. Nor did control groups receiving microinjections of sterile physiological saline. Taken together, these data suggest that opiate receptors, located in the ventral tegmental area, play an important role in mediating the reinforcing effects of morphine. The possible involvement of dopaminergic neurons in these effects is discussed.