Abstract Characterization of the genetic landscape of Alzheimer’s disease (AD) and related dementias (ADD) provides a unique opportunity for a better understanding of the associated pathophysiological processes. We performed a two-stage genome-wide association study totaling 111,326 clinically diagnosed/‘proxy’ AD cases and 677,663 controls. We found 75 risk loci, of which 42 were new at the time of analysis. Pathway enrichment analyses confirmed the involvement of amyloid/tau pathways and highlighted microglia implication. Gene prioritization in the new loci identified 31 genes that were suggestive of new genetically associated processes, including the tumor necrosis factor alpha pathway through the linear ubiquitin chain assembly complex. We also built a new genetic risk score associated with the risk of future AD/dementia or progression from mild cognitive impairment to AD/dementia. The improvement in prediction led to a 1.6- to 1.9-fold increase in AD risk from the lowest to the highest decile, in addition to effects of age and the APOE ε4 allele.

Despite major improvements in primary prevention and acute treatment over the last decades, stroke is still a devastating disease. At the beginning of the 21st century, the age-standardized incidence of stroke in Europe ranged from 95 to 290/100,000 per year, with one-month case-fatality rates ranging from 13 to 35%. Approximately 1.1 million inhabitants of Europe suffered a stroke each year, and ischemic stroke accounted for approximately 80% of cases. Although global stroke incidence is declining, rates observed in young adults are on the rise, thus suggesting a need for strategies to improve prevention. In addition, because of the ageing population, the absolute number of stroke is expected to dramatically increase in coming years: by 2025, 1.5 million European people will suffer a stroke each year. Beyond vital prognosis, stroke patients are also at increased risk of poor outcome within the first year of the event including re-hospitalisation (33%), recurrent event (7 to 13%), dementia (7 to 23%) mild cognitive disorder (35 to 47%), depression (30 to 50%), and fatigue (35% to 92%), all of them contributing to affect health related quality of life. Given these observations, an urgent development of acute care provision, as well as resources for post-stroke therapeutic strategies, is needed.In this issueStroke at the beginning of the XXIst centuryS. Timsit, FranceEpidemiology of stroke in Europe and trends for the 21st centuryY. Béjot, H. Bailly, J. Durier, M. Giroud, FranceHow is stroke care organised in Europe?V. Arnao, P. Nemanja, V. Caso, ItalyUp-date on specificities of stroke in womenH. Christensen, L. Bentsen, L. Christensen, DenmarkManagement of spontaneous intracerebral haemorrhagesB. Casolla, R. Tortuyaux, C. Cordonnier, FranceCerebral venous thrombosisJ.M. Ferro, P. Canhao, D. Aguiar de Sousa, PortugalManagement of acute cerebral ischaemiaS. Moulin, D. Leys, FranceStroke preventionC. Isabel, D. Calvet, J.L. Mas, France In this issue Stroke at the beginning of the XXIst century S. Timsit, France Epidemiology of stroke in Europe and trends for the 21st century Y. Béjot, H. Bailly, J. Durier, M. Giroud, France How is stroke care organised in Europe? V. Arnao, P. Nemanja, V. Caso, Italy Up-date on specificities of stroke in women H. Christensen, L. Bentsen, L. Christensen, Denmark Management of spontaneous intracerebral haemorrhages B. Casolla, R. Tortuyaux, C. Cordonnier, France Cerebral venous thrombosis J.M. Ferro, P. Canhao, D. Aguiar de Sousa, Portugal Management of acute cerebral ischaemia S. Moulin, D. Leys, France Stroke prevention C. Isabel, D. Calvet, J.L. Mas, France

Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.