Regenerative capacity declines throughout evolution and with age. In this study, we asked whether metabolic programs underlying regenerative capability might be conserved across species, and if so, whether such metabolic drivers might be harnessed to promote tissue repair. To this end, we conducted metabolomic analyses in two vertebrate organ regeneration models: the axolotl limb blastema and antler stem cells. To further reveal why young individuals have higher regenerative capacity than the elderly, we also constructed metabolic profiles for primate juvenile and aged tissues, as well as young and aged human stem cells. In joint analyses, we uncovered that active pyrimidine metabolism and fatty acid metabolism correlated with higher regenerative capacity. Furthermore, we identified a set of regeneration-related metabolite effectors conserved across species. One such metabolite is uridine, a pyrimidine nucleoside, which can rejuvenate aged human stem cells and promote regeneration of various tissues in vivo. These observations will open new avenues for metabolic intervention in tissue repair and regeneration.

Nuclear deformation, a hallmark frequently observed in senescent cells, is presumed to be associated with the erosion of chromatin organization at the nuclear periphery. However, how such gradual changes in higher-order genome organization impinge on local epigenetic modifications to drive cellular mechanisms of aging has remained enigmatic. Here, through large-scale epigenomic analyses of isogenic young, senescent, and progeroid human mesenchymal progenitor cells (hMPCs), we delineate a hierarchy of integrated structural state changes that manifest as heterochromatin loss in repressive compartments, euchromatin weakening in active compartments, switching in interfacing topological compartments, and increasing epigenetic entropy. We found that the epigenetic de-repression unlocks the expression of pregnancy-specific beta-1 glycoprotein (PSG) genes that exacerbate hMPC aging and serve as potential aging biomarkers. Our analyses provide a rich resource for uncovering the principles of epigenomic landscape organization and its changes in cellular aging and for identifying aging drivers and intervention targets with a genome-topology-based mechanism.