Elevated postprandial blood glucose levels constitute a global epidemic and a major risk factor for prediabetes and type II diabetes, but existing dietary methods for controlling them have limited efficacy. Here, we continuously monitored week-long glucose levels in an 800-person cohort, measured responses to 46,898 meals, and found high variability in the response to identical meals, suggesting that universal dietary recommendations may have limited utility. We devised a machine-learning algorithm that integrates blood parameters, dietary habits, anthropometrics, physical activity, and gut microbiota measured in this cohort and showed that it accurately predicts personalized postprandial glycemic response to real-life meals. We validated these predictions in an independent 100-person cohort. Finally, a blinded randomized controlled dietary intervention based on this algorithm resulted in significantly lower postprandial responses and consistent alterations to gut microbiota configuration. Together, our results suggest that personalized diets may successfully modify elevated postprandial blood glucose and its metabolic consequences.Video AbstracteyJraWQiOiI4ZjUxYWNhY2IzYjhiNjNlNzFlYmIzYWFmYTU5NmZmYyIsImFsZyI6IlJTMjU2In0.eyJzdWIiOiIxYmM1NDU4YmU2YjYzNWU0OTM0NWNhMWM5YmEwZjdmYyIsImtpZCI6IjhmNTFhY2FjYjNiOGI2M2U3MWViYjNhYWZhNTk2ZmZjIiwiZXhwIjoxNjc3ODM4OTI0fQ.Sxzd8Q_not4E8lx3mWXsid6Y6j4UOiEJBPbko8RnPL61gxq-ZXzpfUBv3J-x36JWl0xe6a9SuF_zwqKhzpMioRok93pOwuAGfV78XHVWeW_ak2LQ0wkqfntaUy2OZpzRe1BYA6efmshLmDs7dyNEhrWs9h3Ec6rT93VQcVbglLuGLHHVGz7-6jAxbvS8VL9yRNeG0VdWAiyGNEu8t9Grmwvxp_OcLY0mXRcxQVXG0PX9Pa89K1EoOrZuEjmRMYsKGOUjW9MzFmgE-tvGD1h9uhf6IZMNGdVyQaduHHglJ7Ua5PPNSnlhNqPD5A_RrOcPKUDqg9cgEYHLLs0QMJV3Sg(mp4, (73.51 MB) Download video

Empiric probiotics are commonly consumed by healthy individuals as means of life quality improvement and disease prevention. However, evidence of probiotic gut mucosal colonization efficacy remains sparse and controversial. We metagenomically characterized the murine and human mucosal-associated gastrointestinal microbiome and found it to only partially correlate with stool microbiome. A sequential invasive multi-omics measurement at baseline and during consumption of an 11-strain probiotic combination or placebo demonstrated that probiotics remain viable upon gastrointestinal passage. In colonized, but not germ-free mice, probiotics encountered a marked mucosal colonization resistance. In contrast, humans featured person-, region- and strain-specific mucosal colonization patterns, hallmarked by predictive baseline host and microbiome features, but indistinguishable by probiotics presence in stool. Consequently, probiotics induced a transient, individualized impact on mucosal community structure and gut transcriptome. Collectively, empiric probiotics supplementation may be limited in universally and persistently impacting the gut mucosa, meriting development of new personalized probiotic approaches.

Summary

 All domains of life feature diverse molecular clock machineries that synchronize physiological processes to diurnal environmental fluctuations. However, no mechanisms are known to cross-regulate prokaryotic and eukaryotic circadian rhythms in multikingdom ecosystems. Here, we show that the intestinal microbiota, in both mice and humans, exhibits diurnal oscillations that are influenced by feeding rhythms, leading to time-specific compositional and functional profiles over the course of a day. Ablation of host molecular clock components or induction of jet lag leads to aberrant microbiota diurnal fluctuations and dysbiosis, driven by impaired feeding rhythmicity. Consequently, jet-lag-induced dysbiosis in both mice and humans promotes glucose intolerance and obesity that are transferrable to germ-free mice upon fecal transplantation. Together, these findings provide evidence of coordinated metaorganism diurnal rhythmicity and offer a microbiome-dependent mechanism for common metabolic disturbances in humans with aberrant circadian rhythms, such as those documented in shift workers and frequent flyers.

Summary

 Probiotics are widely prescribed for prevention of antibiotics-associated dysbiosis and related adverse effects. However, probiotic impact on post-antibiotic reconstitution of the gut mucosal host-microbiome niche remains elusive. We invasively examined the effects of multi-strain probiotics or autologous fecal microbiome transplantation (aFMT) on post-antibiotic reconstitution of the murine and human mucosal microbiome niche. Contrary to homeostasis, antibiotic perturbation enhanced probiotics colonization in the human mucosa but only mildly improved colonization in mice. Compared to spontaneous post-antibiotic recovery, probiotics induced a markedly delayed and persistently incomplete indigenous stool/mucosal microbiome reconstitution and host transcriptome recovery toward homeostatic configuration, while aFMT induced a rapid and near-complete recovery within days of administration. In vitro, Lactobacillus-secreted soluble factors contributed to probiotics-induced microbiome inhibition. Collectively, potential post-antibiotic probiotic benefits may be offset by a compromised gut mucosal recovery, highlighting a need of developing aFMT or personalized probiotic approaches achieving mucosal protection without compromising microbiome recolonization in the antibiotics-perturbed host.

Estimating bacterial growth dynamics The pattern of sequencing read coverage of bacteria in metagenomic samples reflects the growth rate. This pattern is predictive of growth because bacterial genomes are circular, with a single origin of replication. So during growth, copies of the genome accumulate at the origin. Korem et al. use the ratio of copy number at the origin to the copy number at the terminus to detect the actively growing species in a microbiome (see the Perspective by Segre). They could spot the difference between virulent and avirulent strains, population diurnal oscillations, species that are growing in irritable bowel disease, and what happens when a host's diet changes. Results were consistent in chemostats, in mice, and in human fecal samples. Science , this issue p. 1101 ; see also p. 1058

Human gut commensals are increasingly suggested to impact non-communicable diseases, such as inflammatory bowel diseases (IBD), yet their targeted suppression remains a daunting unmet challenge. In four geographically distinct IBD cohorts (n = 537), we identify a clade of Klebsiella pneumoniae (Kp) strains, featuring a unique antibiotics resistance and mobilome signature, to be strongly associated with disease exacerbation and severity. Transfer of clinical IBD-associated Kp strains into colitis-prone, germ-free, and colonized mice enhances intestinal inflammation. Stepwise generation of a lytic five-phage combination, targeting sensitive and resistant IBD-associated Kp clade members through distinct mechanisms, enables effective Kp suppression in colitis-prone mice, driving an attenuated inflammation and disease severity. Proof-of-concept assessment of Kp-targeting phages in an artificial human gut and in healthy volunteers demonstrates gastric acid-dependent phage resilience, safety, and viability in the lower gut. Collectively, we demonstrate the feasibility of orally administered combination phage therapy in avoiding resistance, while effectively inhibiting non-communicable disease-contributing pathobionts.

Non-nutritive sweeteners (NNS) are commonly integrated into human diet and presumed to be inert; however, animal studies suggest that they may impact the microbiome and downstream glycemic responses. We causally assessed NNS impacts in humans and their microbiomes in a randomized-controlled trial encompassing 120 healthy adults, administered saccharin, sucralose, aspartame, and stevia sachets for 2 weeks in doses lower than the acceptable daily intake, compared with controls receiving sachet-contained vehicle glucose or no supplement. As groups, each administered NNS distinctly altered stool and oral microbiome and plasma metabolome, whereas saccharin and sucralose significantly impaired glycemic responses. Importantly, gnotobiotic mice conventionalized with microbiomes from multiple top and bottom responders of each of the four NNS-supplemented groups featured glycemic responses largely reflecting those noted in respective human donors, which were preempted by distinct microbial signals, as exemplified by sucralose. Collectively, human NNS consumption may induce person-specific, microbiome-dependent glycemic alterations, necessitating future assessment of clinical implications.