Background This study aimed to describe the incidence of atrial fibrillation (AF) among older adults during 3 years of follow-up. Methods and Results In this cohort study, 5201 adults ≥65 years old were examined annually on four occasions between June 1989 and May 1993. At baseline, participants answered questionnaires and underwent a detailed examination that included carotid ultrasound, pulmonary function tests, ECG, and echocardiography. Subjects with a pacemaker or AF at baseline (n=357) were excluded. New cases of AF were identified from three sources: (1) annual self-reports, (2) annual ECGs, and (3) hospital discharge diagnoses. Cox proportional-hazards models were used to assess baseline risk factors as predictors of incident AF. Among 4844 participants, 304 developed a first episode of AF during an average follow-up of 3.28 years, for an incidence of 19.2 per 1000 person-years. The onset was strongly associated with age, male sex, and the presence of clinical cardiovascular disease. For men 65 to 74 and 75 to 84 years old, the incidences were 17.6 and 42.7, respectively, and for women, 10.1 and 21.6 events per 1000 person-years. In stepwise models, the use of diuretics, a history of valvular heart disease, coronary disease, advancing age, higher levels of systolic blood pressure, height, glucose, and left atrial size were all associated with an increased risk of AF. The use of β-blockers and high levels of alcohol use, cholesterol, and forced expiratory volume in 1 second were associated with a reduced risk of AF. Conclusions The incidence of AF in older adults may be higher than estimated by previous population studies. Left atrial size appears to be an important risk factor, and the control of blood pressure and glucose may be important in preventing the development of AF.

ContextStudies have demonstrated that statins administered to individuals with risk factors for coronary heart disease (CHD) reduce CHD events. However, many of these studies were too small to assess all-cause mortality or outcomes in important subgroups.ObjectiveTo determine whether pravastatin compared with usual care reduces all-cause mortality in older, moderately hypercholesterolemic, hypertensive participants with at least 1 additional CHD risk factor.Design and SettingMulticenter (513 primarily community-based North American clinical centers), randomized, nonblinded trial conducted from 1994 through March 2002 in a subset of participants from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).ParticipantsAmbulatory persons (n = 10 355), aged 55 years or older, with low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) of 120 to 189 mg/dL (100 to 129 mg/dL if known CHD) and triglycerides lower than 350 mg/dL, were randomized to pravastatin (n = 5170) or to usual care (n = 5185). Baseline mean total cholesterol was 224 mg/dL; LDL-C, 146 mg/dL; high-density lipoprotein cholesterol, 48 mg/dL; and triglycerides, 152 mg/dL. Mean age was 66 years, 49% were women, 38% black and 23% Hispanic, 14% had a history of CHD, and 35% had type 2 diabetes.InterventionPravastatin, 40 mg/d, vs usual care.Main Outcome MeasuresThe primary outcome was all-cause mortality, with follow-up for up to 8 years. Secondary outcomes included nonfatal myocardial infarction or fatal CHD (CHD events) combined, cause-specific mortality, and cancer.ResultsMean follow-up was 4.8 years. During the trial, 32% of usual care participants with and 29% without CHD started taking lipid-lowering drugs. At year 4, total cholesterol levels were reduced by 17% with pravastatin vs 8% with usual care; among the random sample who had LDL-C levels assessed, levels were reduced by 28% with pravastatin vs 11% with usual care. All-cause mortality was similar for the 2 groups (relative risk [RR], 0.99; 95% confidence interval [CI], 0.89-1.11; P = .88), with 6-year mortality rates of 14.9% for pravastatin vs 15.3% with usual care. CHD event rates were not significantly different between the groups (RR, 0.91; 95% CI, 0.79-1.04; P = .16), with 6-year CHD event rates of 9.3% for pravastatin and 10.4% for usual care.ConclusionsPravastatin did not reduce either all-cause mortality or CHD significantly when compared with usual care in older participants with well-controlled hypertension and moderately elevated LDL-C. The results may be due to the modest differential in total cholesterol (9.6%) and LDL-C (16.7%) between pravastatin and usual care compared with prior statin trials supporting cardiovascular disease prevention.

Heart disease is a major cause of illness and death in women. To understand better the role of estrogen in the treatment and prevention of heart disease, more information is needed about its effects on coronary atherosclerosis and the extent to which concomitant progestin therapy may modify these effects.We randomly assigned a total of 309 women with angiographically verified coronary disease to receive 0.625 mg of conjugated estrogen per day, 0.625 mg of conjugated estrogen plus 2.5 mg of medroxyprogesterone acetate per day, or placebo. The women were followed for a mean (+/-SD) of 3.2+/-0.6 years. Base-line and follow-up coronary angiograms were analyzed by quantitative coronary angiography.Estrogen and estrogen plus medroxyprogesterone acetate produced significant reductions in low-density lipoprotein cholesterol levels (9.4 percent and 16.5 percent, respectively) and significant increases in high-density lipoprotein cholesterol levels (18.8 percent and 14.2 percent, respectively); however, neither treatment altered the progression of coronary atherosclerosis. After adjustment for measurements at base line, the mean (+/-SE) minimal coronary-artery diameters at follow-up were 1.87+/-0.02 mm, 1.84+/-0.02 mm, and 1.87+/-0.02 mm in women assigned to estrogen, estrogen plus medroxyprogesterone acetate, and placebo, respectively. The differences between the values for the two active-treatment groups and the value for the placebo group were not significant. Analyses of several secondary angiographic outcomes and subgroups of women produced similar results. The rates of clinical cardiovascular events were also similar among the treatment groups.Neither estrogen alone nor estrogen plus medroxyprogesterone acetate affected the progression of coronary atherosclerosis in women with established disease. These results suggest that such women should not use estrogen replacement with an expectation of cardiovascular benefit.

Abstract

Objective

 To propose a tool to assist trialists in making design decisions that are consistent with their trial's stated purpose. 

Study Design and Setting

 Randomized trials have been broadly categorized as either having a pragmatic or explanatory attitude. Pragmatic trials seek to answer the question, "Does this intervention work under usual conditions?," whereas explanatory trials are focused on the question, "Can this intervention work under ideal conditions?" Design decisions make a trial more (or less) pragmatic or explanatory, but no tool currently exists to help researchers make the best decisions possible in accordance with their trial's primary goal. During the course of two international meetings, participants with experience in clinical care, research commissioning, health care financing, trial methodology, and reporting defined and refined aspects of trial design that distinguish pragmatic attitudes from explanatory. 

Results

 We have developed a tool (called PRECIS) with 10 key domains and which identifies criteria to help researchers determine how pragmatic or explanatory their trial is. The assessment is summarized graphically. 

Conclusion

 We believe that PRECIS is a useful first step toward a tool that can help trialists to ensure that their design decisions are consistent with the stated purpose of the trial.

Abstract

 Atrial fibrillation (AF) is a common arrhythmia in elderly persons and a common cause of embolic stroke. Most studies of the prevalence and correlates of AF have used selected, hospital-based populations. The Cardiovascular Health Study is a population-based, longitudinal study of risk factors for coronary artery disease and stroke in 5,201 men and women aged ≥65 years. AF was diagnosed in 4.8% of women and in 6.2% of men at the baseline examination, and prevalence was strongly associated with advanced age in women. Prevalence of AF was 9.1% in men and women with clinical cardiovascular disease, 4.6% in patients with evidence of subclinical but no clinical cardiovascular disease, and only 1.6% in subjects with neither clinical nor subclinical cardiovascular disease. A history of congestive heart failure, valvular heart disease and stroke, echocardiographic evidence of enlarged left atrial dimension, abnormal mitral or aortic valve function, treated systemic hypertension, and advanced age were independently associated with the prevalence of AF. The low prevalence of AF in the absence of clinical and subclinical cardiovascular disease calls into question the existence and clinical usefulness of the concept of so-called "lone atrial fibrillation" in the elderly.

HomeStrokeVol. 32, No. 1Primary Prevention of Ischemic Stroke Free AccessOtherPDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessOtherPDF/EPUBPrimary Prevention of Ischemic Stroke A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the American Heart Association Larry B. Goldstein, Robert Adams, Kyra Becker, Curt D. Furberg, Philip B. Gorelick, George Hademenos, Martha Hill, George Howard, Virginia J. Howard, Bradley Jacobs, Steven R. Levine, Lori Mosca, Ralph L. Sacco, David G. Sherman, Philip A. Wolf and Gregory J. del Zoppo Larry B. GoldsteinLarry B. Goldstein , Robert AdamsRobert Adams , Kyra BeckerKyra Becker , Curt D. FurbergCurt D. Furberg , Philip B. GorelickPhilip B. Gorelick , George HademenosGeorge Hademenos , Martha HillMartha Hill , George HowardGeorge Howard , Virginia J. HowardVirginia J. Howard , Bradley JacobsBradley Jacobs , Steven R. LevineSteven R. Levine , Lori MoscaLori Mosca , Ralph L. SaccoRalph L. Sacco , David G. ShermanDavid G. Sherman , Philip A. WolfPhilip A. Wolf and Gregory J. del ZoppoGregory J. del Zoppo Originally published1 Jan 2001https://doi.org/10.1161/01.STR.32.1.280Stroke. 2001;32:280–299Stroke ranks as the third leading cause of death in the United States. It is now estimated that there are more than 700 000 incident strokes annually and 4.4 million stroke survivors.12 The economic burden of stroke was estimated by the American Heart Association to be $51 billion (direct and indirect costs) in 1999.3 Despite the advent of treatment of selected patients with acute ischemic stroke with tissue plasminogen activator and the promise of other experimental therapies, the best approach to reducing the burden of stroke remains prevention.45 High-risk or stroke-prone individuals can be identified and targeted for specific interventions.6 This is important because epidemiological data suggest a substantial leveling off of prior declines in stroke-related mortality and a possible increase in stroke incidence.78The Stroke Council of the American Heart Association formed an ad hoc writing group to provide a clear and concise overview of the evidence regarding various established and potential stroke risk factors. The writing group was chosen based on expertise in specific subject areas, and it used literature review, reference to previously published guidelines, and expert opinion to summarize existing evidence and formulate recommendations (Table 1).As given in Tables 2 through 4, risk factors or risk markers for a first stroke were classified according to potential for modification (nonmodifiable, modifiable, or potentially modifiable) and strength of evidence (well documented, less well documented).5 The tables give the estimated prevalence, population attributable risk, relative risk, and risk reduction with treatment for each factor when known. Population attributable risk reflects the proportion of ischemic strokes in the population that can be attributed to a particular risk factor and is given by the formula 100×[prevalence(relative risk−1)/prevalence(relative risk−1)+1]).9 Well-documented modifiable risk factors (Table 3) were considered as those with clear, supportive epidemiological evidence in addition to evidence of risk reduction with modification as documented by randomized trials. Less well-documented or potentially modifiable risk factors were those with either less clear epidemiological evidence or without evidence from randomized trials demonstrating a reduction of stroke risk with modification. Gaps in current knowledge are indicated by question marks in the tables.Table 5 summarizes guideline or consensus statement management recommendations where available. Other recommendations are indicated in the text. Based primarily on an individual patient’s risk assessment profile (the Framingham Heart Study risk profile6 is an easy-to-use and valuable tool for identifying persons at risk of stroke) and overall medical condition, interventions involving appropriate lifestyle behavior changes and surgical and pharmacological treatments can be implemented to treat, control, or modify specific risk factors with the goal of reducing the risk of a first stroke.Nonmodifiable Risk FactorsAlthough these factors are nonmodifiable, they identify individuals at highest risk of stroke and those who may benefit from rigorous prevention or treatment of modifiable risk factors.5 (See Table 2.)AgeThe cumulative effects of aging on the cardiovascular system and the progressive nature of stroke risk factors over a prolonged period of time substantially increase stroke risk. The risk of stroke doubles in each successive decade after 55 years of age.810SexStroke is more prevalent in men than in women.8 Overall, men also have higher age-specific stroke incidence rates than women.11 Exceptions are in 35- to 44-year-olds and in those over 85 years of age in whom women have slightly greater age-specific incidence than men.11 However, stroke-related case-fatality rates are higher in women than men. In 1997, females accounted for 60.8% of stroke fatalities.2 Overall, 1 in 6 women will die of stroke, compared with 1 in 25 who will die of breast cancer.12 Circumstances such as oral contraceptive use and pregnancy uniquely contribute to the risk of stroke in women.131415Race/EthnicityBlacks11116 and some Hispanic Americans1617 have high stroke incidence and mortality rates compared with whites. For example, in the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study, blacks had a 38% greater incidence of strokes than whites.18 Possible reasons for the high incidence and mortality rate of strokes in blacks include a higher prevalence of hypertension, obesity, and diabetes mellitus within the black population.192021 However, a higher incidence of these other risk factors does not explain all of the excess risk.19 Epidemiological studies have also shown an increase in stroke incidence among self-identified Hispanic populations.222324 Chinese and Japanese populations generally have high stroke incidence rates as well.25Family HistoryBoth paternal and maternal history of stroke may be associated with increased stroke risk.2627 This increased risk could be mediated through a variety of mechanisms, including genetic heritability of stroke risk factors, the inheritance of susceptibility to the effects of such risk factors, familial sharing of cultural/environmental and lifestyle factors, and the interaction between genetic and environmental factors.28 Studies with twins provide strong data suggesting familial inheritance of stroke. Concordance rates for strokes are markedly higher in monozygotic than in dizygotic twins.29 There is a nearly 5-fold increase in stroke prevalence among monozygotic versus dizygotic twins.30Well-Documented Modifiable Risk FactorsSeveral well-documented modifiable risk factors for stroke exist. (See Table 3.)HypertensionHypertension is a major risk factor for both cerebral infarction and intracerebral hemorrhage.31 The incidence of stroke increases in proportion to both systolic and diastolic blood pressures. This relationship is “direct, continuous, and apparently independent.”32 Blood pressure, particularly systolic blood pressure, increases with age.33 Elevated systolic pressure, with or without an accompanying elevation in diastolic pressure, has been shown to increase stroke risk. Isolated systolic hypertension is an important risk factor for stroke in the elderly (systolic blood pressure >160 mm Hg and diastolic blood pressure <90 mm Hg).34There has been compelling evidence for more than 30 years that the control of high blood pressure contributes to the prevention of stroke as well as to the prevention or reduction of other target-organ damage, including congestive heart failure and renal failure.3536 A meta-analysis of 18 long-term randomized trials found that both β-blocker therapy (relative risk 0.71; 95% CI 0.59 to 0.86) and treatment with high-dose diuretics (relative risk 0.49; 95% CI 0.39 to 0.62) were effective in preventing stroke.37 In the past 10 years, the importance of controlling isolated systolic hypertension to prevent stroke in the elderly has been underscored in clinical trials.38 For example, in the Syst-Eur Trial, 4695 patients with isolated systolic hypertension were randomized to active treatment (nitrendipine and possibly enalapril or hydrochlorothiazide to lower systolic blood pressure 20 mm Hg) or to placebo.38 The trial was stopped when stroke reduction reached 42% in the actively treated group. The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) trial demonstrated a 36% reduction in the incidence of total stroke with antihypertensive treatment (chlorthalidone or atenolol).39 Despite extensive education efforts, a significant proportion of the population has undiagnosed or inadequately treated hypertension.344041 This is particularly true in high-risk race/ethnic groups.42RecommendationRegular screening for hypertension (at least every 2 years in adults) and appropriate management, as summarized in the sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, are recommended (Table 5).34 (Level of Evidence I, Grade A)SmokingActive (current) cigarette smoking has been long recognized as a major risk factor for stroke. Pathophysiological effects of smoking are multifactorial, affecting both the systemic vasculature and blood rheology. Smoking causes reduced blood vessel distensibility and compliance by leading to increased arterial wall stiffness.43 Smoking is also associated with increased fibrinogen levels, increased platelet aggregation, decreased high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, and increased hematocrit.44A meta-analysis of 22 studies indicates an approximate doubling of the relative risk of cerebral infarction among smokers versus nonsmokers.45 A prospective estimate of a 1.8-fold increase in stroke risk associated with smoking (after control for other stroke risk factors) from the Framingham Heart Study confirms this substantial increase in risk.46 Currently, 25% of adults are active smokers.47 Therefore, ≈18% of strokes are attributable to active cigarette smoking. This estimated population attributable risk is only slightly higher than the estimated 12% population attributable risk associated with active smoking in the Rochester, Minn, population.9To the extent that former smoking may also place individuals at increased risk of stroke, efforts to prevent the initiation of smoking are important to the primary prevention of stroke. The relative risk of stroke among former smokers (compared with nonsmokers) was 1.34 in the Nurses’ Health Study48 and 1.26 in the Physicians’ Health Study.49 Currently, the Centers for Disease Control and Prevention estimate that 23% of the adult population are former smokers,47 implying a population attributable risk for former smoking of 6%. However, the stroke risk associated with former smoking has been shown to substantially decrease with increasing time since cessation. As such, in the Physicians’ Health and Nurses’ Health studies, the 6% population attributable risk estimate is a function of the distribution of time since quitting. The Framingham Heart Study found stroke risk to be at the level of nonsmokers at 5 years from cessation.50 A second study reported that stroke risks disappeared from 2 to 4 years after smoking cessation and that the benefits of cessation were independent of the age at starting and the number of cigarettes smoked per day.48 Wannamethee et al51 concluded that smoking cessation is associated with a considerable and rapid benefit in decreased risk of stroke, particularly in light smokers (<20 cigarettes/d). However, switching to pipe or cigar smoking confers little benefit, emphasizing the need for complete cessation of smoking.51Avoidance of exposure to environmental tobacco smoke may also play a role in the primary prevention of stroke. Nearly 90% of nonsmokers have been shown to have detectable levels of serum cotinine, assumed to be present through exposure to environmental tobacco smoke.52 Because of the high population prevalence of exposure, even a small increase in the relative risk of stroke associated with exposure to environmental tobacco smoke may have a substantial population attributable risk. However, the increase in relative risk may not be small. It has been suggested that exposure to environmental tobacco smoke increases the risk for coronary events from 20% to 70%. An estimated 62 000 coronary heart disease deaths in 1985 were attributable to exposure to environmental tobacco smoke.52Because atherosclerosis can lead to both stroke and coronary heart disease, it is reasonable to suspect environmental tobacco smoke as a cause for some strokes. After adjusting for potential confounders (age, sex, history of hypertension, heart disease, and diabetes), Bonita and colleagues53 found a 1.82-fold increase (95% CI 1.34 to 2.49) in the risk of stroke among nonsmokers and long-term ex-smokers exposed to environmental tobacco smoke. The risk was significant in both men and women. An increase of 1.82 is surprisingly large; however, even a more modest 1.20-fold increase in relative risk (the lower limit of the estimated effect on coronary heart disease) is associated with an estimated population attributable risk of 12% (based on a 67.5% population exposure, calculated as 90% prevalence of exposure in the 75% of the nonsmoking population).In summary, these data suggest that the population attributable risk associated with all forms of exposure to cigarette smoke is substantial, with current smoking contributing to approximately half of the stroke events (population attributable risk of 18% for current smoking, 6% for former smoking, and 12% for exposure to environmental tobacco smoke).RecommendationSmoking cessation for all current smokers is recommended (Table 5).34 (Level of Evidence III, Grade C; note that the evidence level reflects a lack of prospective randomized trials of smokers compared with nonsmokers. However, the data from cohort and epidemiological studies are consistent and overwhelming.)Diabetes, Hyperinsulinemia, and Insulin ResistanceInsulin-dependent diabetics have both an increased susceptibility to atherosclerosis and an increased prevalence of atherogenic risk factors, notably hypertension, obesity, and abnormal blood lipids. A constellation of metabolic risk factors, termed syndrome X, has also been identified in some type 2 diabetics.5455 The main characteristics of syndrome X are hyperinsulinemia and insulin resistance. These result in the secondary features of the syndrome, including hyperglycemia, increased very-low-density lipoprotein cholesterol, decreased HDL cholesterol, and hypertension.Case-control studies of stroke patients and prospective epidemiological studies have confirmed an independent effect of diabetes on ischemic stroke, with an increased relative risk in diabetics ranging from 1.8- to nearly 6-fold. In the United States, from 1976 to 1980, a history of stroke was 2.5 to 4 times more common in diabetics than in persons with normal glucose tolerance. Among Hawaiian Japanese men in the Honolulu Heart Program, those with diabetes had twice the risk of thromboembolic stroke as nondiabetics, an increase in risk that was independent of other factors.56 In the Framingham Heart Study, although the impact of diabetes was greatest on peripheral arterial disease with intermittent claudication, for which the relative risk was increased 4-fold, coronary and cerebral artery territories were also affected. For brain infarction, the impact of glucose intolerance was greater in women than men, reaching significance as an independent contributor only in older women. Overall, persons with glucose intolerance have double the risk of brain infarction compared with nondiabetics.57High blood pressure is common in patients with type 2 diabetes, with a prevalence of 40% to 60% in adults. The combination of hyperglycemia and hypertension has long been believed to increase the frequency of diabetic complications, including stroke. Several recent trials examining stroke and other cardiovascular outcomes compared the benefit of tight control of blood glucose and blood pressure in type 2 diabetics with less stringent management.58 For combined fatal and nonfatal stroke, tight blood pressure control (mean blood pressure achieved 144/82 mm Hg) resulted in a convincing 44% relative risk reduction compared with more liberal control (mean blood pressure achieved 154/87 mm Hg).59 This 44% benefit in stroke risk reduction is above and beyond the ≥20% risk reduction with antihypertensive treatment found in diabetics in SHEP.60 However, improved glycemic control did not produce a significant reduction in stroke incidence over 9 years of follow-up.61The conclusion reached from these studies and in a recent review is that tight control of hypertension in diabetics significantly reduces stroke incidence.62 Current measures to achieve tight glycemic control are less effective for stroke prevention. Nevertheless, intensive therapy to achieve tight control of hyperglycemia with ≥3 doses per day of insulin in patients with recent-onset insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus was shown to reduce microvascular complications, nephropathy, and retinopathy, as well as peripheral neuropathy.59The report of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study represents an exciting development in prevention of cardiovascular disease. In this placebo-controlled, randomized clinical trial, the addition of the angiotensin-converting enzyme (ACE) ramipril was compared with the current medical regimen of high-risk patients. The substudy of 3577 diabetic patients (of a total population of 9541 participants in the HOPE study) showed a reduction of the primary combined outcome of myocardial infarction, stroke, and cardiovascular death by 25% (95% CI 12% to 36%, P=0.0004) and a reduction of stroke by 33% (95% CI 10% to 50%, P=0.0074).63 This benefit was present even after adjustment for the minor decrease in blood pressure in the ramipril group. There was also a reduction in diabetic complications (overt nephropathy, dialysis, or need for laser therapy).These new reports provide long-sought evidence for stroke prevention in diabetics. Control of hypertension in diabetics and treatment of high-risk diabetic patients with the ACE inhibitor ramipril prevent stroke.RecommendationsCareful control of hypertension in both type 1 and type 2 diabetics is recommended. (Level of Evidence I, Grade A) Glycemic control is recommended to reduce microvascular complications (Table 5).6465Asymptomatic Carotid StenosisIn the Cardiovascular Health Study, carotid stenoses >50% were detected in 7% of the men and 5% of the women ≥65 years of age.66 Similarly, stenoses of ≥50% were detected in 7% of women and 9% of men aged 66 to 93 years in the Framingham cohort.67 Therefore, it seems likely between 7% and 10% of men and between 5% and 7% of women above age 65 have carotid stenoses >50%.Several studies have attempted to identify subgroups of patients with asymptomatic carotid artery stenosis who may be at particularly elevated risk of stroke. The Toronto Asymptomatic Cervical Bruit Study followed a cohort of 500 patients for a mean of 23 months.68 Overall, cerebral ischemic events (transient ischemic attack [TIA] or stroke) were more frequent in patients with severe (>75%) carotid artery stenosis, progressing carotid artery stenosis, or heart disease and in men. A total of 8 patients (1.6%) had an unheralded stroke; however, only 2 (0.4%) were ipsilateral to a high-grade extracranial carotid artery stenosis as demonstrated by Doppler ultrasonography. In another study, 38 asymptomatic patients with >90% stenosis of the internal carotid artery were followed up for a mean period of 48 months.69 Each year, 1.7% of the patients had an unheralded ipsilateral stroke. More recently, the NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) investigators have retrospectively reviewed their data regarding the risk of stroke in the territory of an asymptomatic carotid artery stenosis contralateral to the side of the symptomatic vessel.7071 The annual risk of stroke was 3.2% (over 5 years of observation) in patients with 60% to 99% stenosis. The average annual risk of ipsilateral stroke increased from 3.0% for those with 60% to 74% stenosis to 3.7% for those with 75% to 94% stenosis and decreased to 2.9% for those with 95% to 99% stenosis, with a rate of 1.9% for those with complete occlusion. Overall, 45% of ipsilateral strokes in patients with asymptomatic stenosis contralateral to a symptomatic stenosis may be attributable to lacunes or cardioembolism, underscoring the need to fully evaluate these patients for other treatable causes of stroke.Taken together, these and other observational studies suggest that the rate of unheralded stroke ipsilateral to a hemodynamically significant extracranial carotid artery stenosis is ≈1% to 2% annually. This represents a significant factor on a population basis. Some studies suggest that the rate of stroke may be higher in those patients with progressing stenosis than in those with stable disease and higher in those with more severe stenosis. As with asymptomatic carotid bruit, an asymptomatic stenosis of the carotid artery is an important indicator of concomitant ischemic cardiac disease.686972There have been 4 published randomized controlled trials that were designed to address the benefit of carotid endarterectomy in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. The CASANOVA (Carotid Artery Stenosis with Asymptomatic Narrowing: Operation Versus Aspirin) study was inconclusive.73 The Mayo Clinic Asymptomatic Carotid Endarterectomy (MACE) study included 71 randomized and 87 nonrandomized patients.74 Surgically treated patients were not given aspirin. There were no major strokes or deaths in either group. However, the study was stopped because myocardial infarction occurred in 26% of those in the surgical arm (no aspirin) versus 9% of those in the aspirin-treated medical arm (P=0.002), reflecting the high incidence of concomitant coronary artery disease in patients with asymptomatic carotid artery stenosis.The Veterans Affairs Cooperative Study of carotid endarterectomy for patients with asymptomatic carotid artery stenosis included 444 men followed up for a mean of 48 months.75 Two hundred eleven patients received best medical therapy plus carotid endarterectomy, and 233 received medical therapy alone (including 650 mg of aspirin twice daily). Patients had >50% stenosis of the extracranial carotid artery demonstrated by angiography. Combined perioperative and angiographic risk was 4.7%. There was a 38% risk reduction for the combined end points of ipsilateral TIA, transient monocular blindness, and stroke over 2 years (P<0.001). Although the rate of fatal and nonfatal stroke was reduced in the surgical group (4.7% versus 9.4%, or 1.2% per year versus 2.4% per year), the difference was not significant (P=0.08). However, the study was not powered to detect differences in outcome subgroups.The Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) was a randomized trial investigating the efficacy of carotid endarterectomy in patients with asymptomatic high-grade (>60% diameter reduction) carotid artery stenosis.76 Patients (n=1662) were randomized to surgery plus medical therapy (n=828) or to medical therapy without carotid endarterectomy (n=834). There was a 1.2% risk of angiography-related complications among the 424 patients undergoing postrandomization angiograms and a 2.3% aggregate perioperative stroke risk. The study was halted after a median follow-up of 2.7 years (4465 patient-years) because a significant benefit of surgery was found. The aggregate rate of ipsilateral stroke, any perioperative stroke, or death in surgically treated patients was estimated at 5% over 5 years; in medically treated patients, the corresponding rate was 11% (53% risk reduction, 2% per year event rate reduced to 1% per year; P=0.004). There was no relationship between benefit and the degree of carotid artery stenosis. Women did not benefit (17% nonsignificant risk reduction in women [95% CI −0.96 to 0.65] versus 66% risk reduction in men [95% CI 0.36 to 0.82]), a difference ascribed to a higher rate of perioperative complications in women (3.6% versus 1.7%). Other studies have also noted an increased risk of perioperative complications after endarterectomy in asymptomatic women compared with men.77 However, as with the Veterans Affairs trial, the study was not powered to detect differences among subgroups of patients.It should be noted that the benefit of endarterectomy in the setting of asymptomatic carotid artery stenosis is highly dependent on surgical risk. Yet, most physicians are not aware of the complication rates of the surgeon to whom they refer patients for the operation.7879RecommendationEndarterectomy may be considered in patients with high-grade asymptomatic carotid stenosis performed by a surgeon with <3% morbidity/mortality rate. (Level of Evidence I, Grade A) Careful patient selection, guided by comorbid conditions, life expectancy, and patient preference, as well as other individual factors, including sex, and followed by a thorough discussion of the risks and benefits of the procedure, is required. It is important that patients with asymptomatic carotid artery stenosis be fully evaluated for other treatable causes of stroke. (See Table 5.)Atrial FibrillationAtrial fibrillation is a common arrhythmia and an important risk factor for stroke, with established effective therapy for stroke prevention. The annual risk of stroke in unselected patients with nonvalvular atrial fibrillation is 3% to 5%, with the condition responsible for 50% of thromboembolic strokes.80 It is estimated that approximately two thirds of the strokes that occur in patients with atrial fibrillation are cardioembolic. The median age of patients with atrial fibrillation is 75 years. The Framingham Heart Study noted a dramatic increase in stroke risk associated with atrial fibrillation with advancing age, from 1.5% for those 50 to 59 years of age to 23.5% for those 80 to 89 years of age.81 In addition, atrial fibrillation was associated with an OR for death of 1.5 (95% CI 1.2 to 1.8) in men and 1.9 (95% CI 1.5 to 2.2) in women after adjustment for other risk factors.Five placebo-controlled trials investigating the efficacy of warfarin in the primary prevention of thromboembolic stroke included the Copenhagen Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation (AFASAK) trial,82 Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation (BAATAF),83 Stroke Prevention in Atrial Fibrillation I (SPAF I),84 Veterans Affairs Stroke Prevention in Atrial Fibrillation trial (SPINAF),85 and the Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) trial.86 The efficacy of aspirin was studied in 2 of these trials (AFASAK and SPAF I). Combined analysis of these 5 trials showed that the relative risk of thromboembolic strokes for patients treated with warfarin was reduced by 68%.An important observation arising from the randomized treatment trials is that there are a limited number of predictors of high stroke risk within the population of patients with atrial fibrillation. The predictors of high risk include advancing age, prior TIA or stroke, systolic hypertension (systolic blood pressure >160 mm Hg), a history of hypertension, impaired left ventricular function, diabetes mellitus, and women over the age of 75 years.87 Long-term oral anticoagulation of patients with these high-risk features reduces the risk of stroke by 68% based on results of the intention-to-treat analysis of the randomized trials and by as much as 80% when the on-treatment effect is noted.88RecommendationAntithrombotic therapy (warfarin or aspirin) should be considered for patients with nonvalvular atrial fibrillation based on an assessment of their risk of embolism and risk of bleeding complications (Tables 4 and 5).87 (Level of Evidence I, Grade A)Other Cardiac DiseaseOther types of cardiac disease that contribute a small yet finite risk to thromboembolic stroke include dilated cardiomyopathy, valvular heart disease (eg, mitral valve prolapse, endocarditis, and prosthetic cardiac valves), and intracardiac congenital defects (eg, patent foramen ovale, atrial septal defect, and atrial septal aneurysm). Overall, an estimated 20% of ischemic strokes are due to cardiogenic embolism. Potential cardiac sources of emboli are associated with up to 40% of cryptogenic strokes in some series involving the younger population.89The presence of cerebrovascular disease is strongly associated with the presence of symptomatic90919293 and asymptomatic9495969798 cardiac disease. Conversely, based on the Framingham Heart Study, 8% of men and 11% of women will have a stroke within 6 years after acute myocardial infarction. In addition, myocardial infarction is associated with the development of atrial fibrillation and is a common source of cardiogenic emboli.81 However, acute myocardial infarction is infrequently associated with stroke, occurring in 0.8% of patients.99100101 The majority of these strokes (in 0.6% of patients) are ischemic.101Perioperative stroke occurs in 1% to 7% of patients undergoing cardiac surgical procedures (predominantly coronary artery bypass procedures and open heart surgery). A history of prior neurological events, increasing age, diabetes, and atrial fibrillation have been identified as risk factors for earl

BACKGROUND HMG CoA reductase inhibitors (or statins), a new class of lipid-lowering compounds, have raised expectations for more widespread use than that of the older lipid-lowering drugs. Not only are they more effective in lowering LDL cholesterol, but they are better tolerated as well. No data exist concerning the effect of statins on early carotid atherosclerosis and clinical events in men and women who have moderately elevated LDL cholesterol levels but are free of symptomatic cardiovascular disease. METHODS AND RESULTS Lovastatin (20 to 40 mg/d) or its placebo was evaluated in a double-blind, randomized clinical trial with factorial design along with warfarin (1 mg/d) or its placebo. This report is limited to the lovastatin component of the trial. Daily aspirin (81 mg/d) was recommended for everyone. Enrollment included 919 asymptomatic men and women, 40 to 79 years old, with early carotid atherosclerosis as defined by B-mode ultrasonography and LDL cholesterol between the 60th and 90th percentiles. The 3-year change in mean maximum intimal-medial thickness (IMT) in 12 walls of the carotid arteries was the primary outcome; change in single maximum IMT and incidence of major cardiovascular events were secondary outcomes. LDL cholesterol fell 28%, from 156.6 mg/dL at baseline to 113.1 mg/dL at 6 months (P < .0001), in the lovastatin groups and was largely unchanged in the lovastatin-placebo groups. Among participants not on warfarin, regression of the mean maximum IMT was seen after 12 months in the lovastatin group compared with the placebo group; the 3-year difference was statistically significant (P = .001). A larger favorable effect of lovastatin was observed for the change in single maximum IMT but was not statistically significant (P = .12). Five lovastatin-treated participants suffered major cardiovascular events--coronary heart disease mortality, nonfatal myocardial infarction, or stroke--versus 14 in the lovastatin-placebo groups (P = .04). One lovastatin-treated participant died, compared with eight on lovastatin-placebo (P = .02). CONCLUSIONS In men and women with moderately elevated LDL cholesterol, lovastatin reverses progression of IMT in the carotid arteries and appears to reduce the risk of major cardiovascular events and mortality. Results from ongoing large-scale clinical trials may further establish the clinical benefit of statins.

HomeCirculationVol. 118, No. 18ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use Free AccessReview ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessReview ArticlePDF/EPUBACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID UseA Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Writing Committee Members Deepak L. Bhatt, James Scheiman, Neena S. Abraham, Elliott M. Antman, Francis K.L. Chan, Curt D. Furberg, David A. Johnson, Kenneth W. Mahaffey and Eamonn M. Quigley Writing Committee Members Search for more papers by this author , Deepak L. BhattDeepak L. Bhatt Search for more papers by this author , James ScheimanJames Scheiman Search for more papers by this author , Neena S. AbrahamNeena S. Abraham Search for more papers by this author , Elliott M. AntmanElliott M. Antman Search for more papers by this author , Francis K.L. ChanFrancis K.L. Chan Search for more papers by this author , Curt D. FurbergCurt D. Furberg Search for more papers by this author , David A. JohnsonDavid A. Johnson Search for more papers by this author , Kenneth W. MahaffeyKenneth W. Mahaffey Search for more papers by this author and Eamonn M. QuigleyEamonn M. Quigley Search for more papers by this author Originally published3 Oct 2008https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.191087Circulation. 2008;118:1894–1909is corrected byCorrectionOther version(s) of this articleYou are viewing the most recent version of this article. Previous versions: October 3, 2008: Previous Version 1 Preamble…1895Introduction…1895Prevalence of Use—NSAIDs/Aspirin (ASA)…1895Mechanisms of GI Injury—NSAIDs…1895Mechanisms of GastroduodenalInjury—Clopidogrel…1896 GI Complications of ASA and Non-ASA NSAIDs…1896 GI Effects of ASA…1897 GI Effects of Combined ASA and Anticoagulant Therapy…1898 GI Effects of Clopidogrel…1898 GI Effects of Combined Clopidogrel and Anticoagulant Therapy…1899 Treatment and Prevention of ASA- and NSAID-Related Gastroduodenal Injury…1899 Role of H pylori…1901 A. Diagnosis of H pylori…1901 B. Tests for Active H pylori…1901 C. Treatment of H pylori…1902 Discontinuation of Antiplatelet Therapy Because of Bleeding…1902 Endoscopy in Patients on Mono- or Dual Antiplatelet Therapy…1902Summary…1903References…1903Appendix 1…1906Appendix 2…1908PreambleThis document has been developed by the American College of Cardiology Foundation (ACCF) Task Force on Clinical Expert Consensus Documents, the American College of Gastroenterology (ACG), and the American Heart Association (AHA). Expert consensus documents (ECDs) are intended to inform practitioners, payers, and other interested parties of the opinion of the ACCF and document cosponsors concerning evolving areas of clinical practice and/or technologies that are widely available or new to the practice community. Topics chosen for coverage by ECDs are so designed because the evidence base, the experience with technology, and/or the clinical practice are not considered sufficiently well developed to be evaluated by the formal American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) practice guidelines process. Often the topic is the subject of ongoing investigation. Thus, the reader should view ECDs as the best attempt of the ACCF and other cosponsors to inform and guide clinical practice in areas where rigorous evidence may not be available or the evidence to date is not widely accepted. When feasible, ECDs include indications or contraindications. Topics covered by ECDs may be addressed subsequently by the ACC/AHA Practice Guidelines Committee as new evidence evolves and is evaluated.The Task Force on ECDs makes every effort to avoid any actual or potential conflicts of interest that might arise as a result of an outside relationship or personal interest of a member of the writing panel. Specifically, all members of the writing panel are asked to provide disclosure statements of all such relationships that might be perceived as real or potential conflicts of interest to inform the writing effort. These statements are reviewed by the parent task force, reported orally to all members of the writing panel at the first meeting, and updated as changes occur. The relationships with industry information for writing committee members and peer reviewers are listed in Appendixes 1 and 2, respectively.Robert A. Harrington, MD, FACC Chair, ACCF Task Force on Clinical Expert Consensus DocumentsIntroductionThe use of antiplatelet therapies continues to increase as a result of accumulation of evidence of benefits in both primary and secondary treatment strategies for cardiovascular disease.1,2 These antiplatelet agents, however, have recognizable risks—in particular, gastrointestinal (GI) complications such as ulceration and related bleeding. These risks may be further compounded by the ancillary use of other adjunctive medications, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), corticosteroids, and anticoagulants. Given the high prevalence of antiplatelet therapy in clinical practice, coupled with an increased emphasis on their extended use, especially after implantation of a drug-eluting stent,3,4 it is imperative that physicians know the potential benefits and the associated risks of antiplatelet therapy for primary or secondary prevention of cardiac ischemic events when combined with NSAID agents. Only with this understanding can physicians appropriately and fully evaluate the risk profile for each patient and either change medications or initiate prophylactic therapy in an attempt to reduce GI complications. This document provides consensus recommendations from the ACCF, the AHA, and the ACG on the combined use of antiplatelets and NSAID agents.Many NSAIDs, both selective and nonselective, increase the risk of cardiovascular and cerebrovascular events. This issue was addressed in ascientific statement from the AHA.5 In terms of cardiovascular, GI, renal, and hypertension-inducing risks, there are important differences among the NSAIDs (especially the cyclo-oxygenase-2 [COX-2] inhibitors), which should also be understood and considered in managing patients in need of these agents.6 The AHA statement introduces a stepped-care approach for selection of drugs to manage musculoskeletal discomfort in patients with known cardiovascular disease or risk factors for ischemic heart disease, based on the risk/benefit balance from a cardiovascular perspective. A further discussion of the cardiovascular and cerebrovascular risks of NSAIDs is beyond the scope of this report but may be found in several reviews.5,7Prevalence of Use—NSAIDs/Aspirin (ASA)The use of NSAIDs, including ASA, is common in the treatment of pain, inflammation, and fever. Additionally, low-dose ASA is used routinely in primary and secondary prophylaxis of cardiovascular and cerebrovascular events. These agents, both through prescription and over-the-counter (OTC) use, are the most widely used class of medications in the United States.8 Not surprisingly, NSAID use increases among the elderly. In a survey of people 65 years of age and older, 70% used NSAIDs at least once weekly, and 34% used them at least daily. The prevalence of at least weekly ASA usage was 60%.9 More than 111 million NSAID prescriptions were written in 2004.10Recognizably, much of this usage comes from noncardiac indications, such as arthritis and related musculoskeletal complaints, in particular. In 1990, the estimated prevalence of self-reported arthritis in the United States was 37.9 million cases, or 15% of the population. By 2020, it is projected that 59.4 million will be affected—a 57% increase from 1990.11 As the incidence of arthritis complaints increases, the use of prescription and OTC NSAIDs is also expected to increase.Mechanisms of GI Injury—NSAIDsA complete discussion of the pathogenesis of ASA- and NSAID-associated injury is beyond the scope of this article; however, ASA, like all NSAIDs, injures the gut by causing topical injury to the mucosa and systemic effects induced by prostaglandin depletion. Tissue prostaglandins are produced via 2 pathways: a COX-1 and a COX-2 pathway. The COX-1 pathway is the predominant constitutive pathway; prostaglandins derived from this enzyme mediate many effects, most notably facilitating gastroduodenal cytoprotection, renal perfusion, and platelet activity. The COX-2 pathway, in contrast, is inducible by inflammatory stimuli and mediates effects through prostaglandins, which result in inflammation, pain, and fever.Inhibition of the COX-1 pathway blocks production of prostaglandins that play an important protective role in the stomach by increasing mucosal blood flow and stimulating the synthesis and secretion of mucus and bicarbonate, as well as promoting epithelial proliferation. Accordingly, the inhibition of these prostaglandins impairs these protective factors, resulting in a gastric environment that is more susceptible to topical attack by endogenous factors, such as acid, pepsin, and bile salts.12 A major consequence of prostaglandin depletion is to create an environment that is conducive to peptic ulcer formation and serious GI complications. Since prostaglandins are essential to both the maintenance of intact GI defenses and normal platelet function, nonselective NSAIDs such as ASA promote ulcer formation as well as bleeding.13Because COX-2 is the primary intended target for anti-inflammatory drug therapy, agents that selectively block COX-2, while having little to no effect on COX-1, should result in effective pain relief with reduced GI toxicity. This concept, called the “COX-2 hypothesis,” has been challenged by data from animal studies, which indicated that both COX-1 and COX-2 must be inhibited for gastric ulceration to occur. Interestingly, while the selective inhibition of either COX-1 or COX-2 alone failed to cause gastric damage, inhibition of both COX isoforms produced gastric ulceration.14 Thus, the explanation for reduced GI toxicity for COX-2–specific inhibitors may be their lack of dual COX inhibition rather than their COX-1–sparing effects.In this framework, taking both a cardioprotective dose of ASA (primarily a COX-1 inhibitor at low dose [ie, 325 mg or less]) and a COX-2 inhibitor creates the ulcer risk of a traditional NSAID. A high percentage of individuals requiring cardioprotective doses of ASA have chronic pain and receive a traditional NSAID or a COX-2–selective NSAID (coxib). A survey that queried chronic coxib users found that 50% or more users were also taking ASA.15 Moreover, because coxibs were heralded as having an improved safety profile, related primarily to a lower rate of GI toxicity than traditional NSAIDs, the potential loss of this safety advantage when a COX-2 inhibitor is combined with ASA or an OTC NSAID remains underappreciated by clinicians. Heightened attention to the cardiovascular risks of NSAIDs has likely further increased the rate of addition of ASA to anti-inflammatory therapy.16Mechanisms of Gastroduodenal Injury—ClopidogrelPlatelet aggregation plays a critical role in healing through the release of various platelet-derived growth factors that promote angiogenesis. Angiogenesis, in turn, is critical for the repair of GI mucosal disruptions. Experimental animals with thrombocytopenia have been shown to have reduced ulcer angiogenesis and impaired ulcer healing.17 Additionally, adenosine diphosphate-receptor antagonists impair the healing of gastric ulcers by inhibiting platelet release of pro-angiogenic growth factors, such as vascular endothelial growth factor, which promotes endothelial proliferation and accelerates the healing of ulcers. GI bleeding is also a major toxic effect of chemotherapeutic agents that use monoclonal antibodies directed at circulating vascular endothelial growth factor.18 Although clopidogrel and other agents that impair angiogenesis may not be a primary cause of gastroduodenal ulcers, their anti-angiogenic effects may impair healing of gastric erosions or small ulcerations that develop because of other medications or Helicobacter pylori infection. This may then, in the presence of acid, lead to clinically significant ulceration and related complications.1. GI Complications of ASA and Non-ASA NSAIDsRecommendation: As the use of any NSAID, including COX-2–selective agents and OTC doses of traditional NSAIDs, in conjunction with cardiac-dose ASA, substantially increases the risk of ulcer complications, a gastroprotective therapy should be prescribed for at-risk patients.Upper gastrointestinal events (UGIE), symptomatic or complicated ulcers, occur in 1 of every 20 NSAID users and in 1 of 7 older adults using NSAIDs,19 accounting for 30% of UGIE-related hospitalizations and deaths.20–22 Dyspepsia, defined as upper abdominal pain or discomfort, may occur in individuals taking NSAIDs, including ASA. Dyspepsia is not clearly predictive of the presence of an ulcer, as it is far more prevalent. Some patients may also experience an increase in symptoms of gastroesophageal reflux disease on NSAIDs as well.23 Endoscopic ulcers are used as a surrogate marker in clinical trials for risk of medications and in treatment trials; this document focuses on patients with dyspepsia and an ulcer (symptomatic ulcer) or those with serious (life threatening) ulcer complications such as bleeding or perforation. The annual incidence of NSAID-related UGIE is 2.0% to 4.5%,19 and the risk of bleeding, perforation, or obstruction is 0.2% to 1.9%.19,24 NSAIDs contribute to 10 to 20/1000 hospitalizations per year and are associated with a 4-fold increase in mortality.20 In the United States alone, NSAID use has been extrapolated to account for approximately 107000 hospitalizations and 16 500 deaths per year among patients with arthritis.25 More recent information regarding these estimates related to NSAIDs suggests that these numbers may be too high, but increasing use of antiplatelet medications may contribute to an increased burden of GI bleeding.26–28 According to these reports, GI hospitalization rates markedly declined (from 1.5% to 0.5%) between 1992 and 2000. Four potential explanations were given: use of lower doses of NSAIDs, less use of “more toxic” NSAIDs, increased use of “safer” NSAIDs, and increased use of proton pump inhibitors (PPIs).Among elderly veterans, NSAID exposure has been shown to increase risk of UGIE-related mortality3-fold, even after adjustment for advancing age, comorbidity, and proportion of time spent on a traditional or COX-2–selective NSAID.26 In fact, if deaths resulting from NSAID-associated upper GI complications were tabulated separately, it would represent the 15th most common cause of death in the United States.29 National data from the Department of Veterans Affairs reveal that 43.0% of the veterans prescribed NSAIDs are considered to be at high risk for UGIE and that patients 65 years or older constitute the largest high-risk subset (87.1%).8 Among elderly veterans, the risk of NSAID-related UGIE has been estimated as 2753 UGIE in 220662 person-years of follow-up.30Those who combine an NSAID with ASA represent another high-risk group. When patients combine an NSAID with ASA, the annual risk of UGIE is 5.6%, with coxibs providing no additional gastroprotection (7.5% UGIE/year). A number of observational studies have noted a 2- to 4-fold increased risk of UGIE associated with the concomitant prescription of NSAIDs with low-dose ASA. Data from Scandinavia indicated an annual incidence of hospital admission for UGIE of 1.4% related to use of NSAIDs plus low-dose ASA versus 0.6% for low-dose ASA. Estimates of the relative risk (RR) of UGIE for NSAID plus ASA range from 3.8 (95% confidence interval [CI]: 1.8 to 7.8)14 to 5.6 (95% CI: 4.4 to 7.0) when compared with ASA alone.30Endoscopic trials suggest that the GI toxicity of a coxib plus ASA is additive, resulting in an overall risk of endoscopic ulcer formation that parallels that seen with a nonselective NSAID.25,31 Additionally, evidence from observational studies and randomized controlled trials (RCTs) reveals that the risk of an NSAID plus ASA exceeds that of a coxib plus ASA, although both were markedly increased by ASA.9,27,29 In this context, whether one chooses a nonselective NSAID or a selective COX-2 inhibitor has a minimal, and perhaps clinically insignificant, impact on the likelihood of serious adverse GI outcomes. Thus, the selection of anti-inflammatory drug therapy in such patients must involve consideration of overall GI and cardiovascular risk of NSAIDs.32 The ongoing PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen; NCT00346216) study, which is randomizing arthritis patients with or at risk of cardiovascular disease to ibuprofen, naproxen, or celecoxib, should provide more data to help clarify these issues.2. GI Effects of ASARecommendation: The use of low-dose ASA for cardioprophylaxis is associated with a 2- to 4-fold increase in UGIE risk. Enteric-coated or buffered preparations do not reduce the risk of bleeding. For patients at risk of adverse events, gastroprotection should be prescribed. The risk of UGIE increases with ASA dose escalation; thus, for the chronic phase of therapy, doses greater than 81 mg should not be routinely prescribed.The AHA recommends low-dose ASA use among patients with a 10-year cardiovascular risk that is greater than or equal to 10%,33,34 and the US Preventive Services Task Force recommends ASA cardioprophylaxis for patients with a 5-year risk of greater than or equal to 3%.35 It has been estimated that 50 million Americans use low-dose ASA (ie, 325 mg/day or less) regularly for cardioprophylaxis.36 The use of low-dose ASA is associated with a 2- to 4-fold increased risk of UGIE,37,38 which is not reduced by the use of buffered or enteric-coated preparations.39,40 Fourteen randomized placebo-controlled trials have presented data on UGIE with cardiac-dose ASA (75 to 325 mg per day) in adults. When these data are pooled, the absolute increased risk per year of UGIE with ASA is 0.12% when compared with placebo (number needed to harm=833), with conflicting evidence of risk reduction with lower doses (75 to 162.5 mg) versus higher doses (greater than 162.5 to 325 mg).41The estimated average excess risk of UGIE related to cardioprophylactic doses of ASA is 5 cases per 1000 ASA users per year.42 Among elderly patients, the odds ratios (ORs) of bleeding with daily doses of ASA of 75, 150, and 300 mg are 2.3, 3.2, and 3.9, respectively.37 Dose reduction does not appear to reduce antithrombotic benefits; however, dose escalation does seem to increase bleeding complications.43 Additionally, case series implicate OTC use of low-dose ASA in over one third of the patients admitted for GI hemorrhage,44 suggesting that patients who self-medicate may be unaware of the significant increase in their risk of UGIE.The complexities of confirming a significant difference across the range of the low doses of ASA used for cardioprotection are discussed below. Meta-analyses have been contradictory in demonstrating a significant difference in the risk of GI bleeding.45,46 Observational studies are somewhat contradictory, supporting evidence of a trend for an association between higher ASA dose and risk of upper GI complications.37,47 The ACC and AHA recommend lowering the dose from 325 to 81 mg among those with a high risk of UGIE.2 However, some experts feel it may be prudent to use up to 325 mg a day of ASA for 1 month after a stent procedure, although it is not clear from the data whether this dose is really necessary.2 While this low-dose ASA approach makes sense intuitively because of the lack of demonstrated additional cardiovascular benefits at the higher dose (with certain limited exceptions, such as acute coronary syndrome [ACS]), coupled with a likelihood of increased risk of GI harm at the higher dose, the key point is that the benefit, in terms of GI bleeding risk reduction with the lower dose, remains insufficient to protect high-risk patients and mandates the addition of other GI bleeding risk-reduction approaches. However, it is unknown what the optimal dose of ASA really is. The Antithrombotic Trialists' Collaboration meta-analysis provides indirect evidence that higher doses of ASA are not more effective, at least at a population level.48 There are observational data from the CURE (Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events) trial that suggest no benefit from higher doses of ASA but a greater risk of bleeding.49 The CURRENT/OASIS-7 (Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS-7; NCT00335452) trial is randomizing ACS patients to higher (300 to 325 mg) or lower (75 to 100 mg) ASA doses in the range used for cardiovascular disease and may help to clarify this issue once the results are known.The use of enteric-coated or buffered formulations does not appear to reduce the risk of GI bleeding complications,39,40,50 a finding that suggests that the upper GI side effects of ASA are a result of a systemic effect, in addition to its potent topical action to induce chemical injury. Anecdotal reports of reduced dyspepsia with these products likely contribute to their uptake in practice.51While the risk factors for NSAID-related UGIEs have been well characterized, there are much less data on the risk of antiplatelet therapy. The synergism between ASA and NSAIDs was reviewed in detail in the previous section. A history of peptic ulcer, particularly with associated bleeding, appears to be the most important risk factor. Age is an important risk factor as well, with the relative increase beginning at age 60 years and rising in a nonlinear fashion with age. Gender is a less important concern, although the risk of men is slightly higher than that of women.42 The risk associated with combination antiplatelet and anticoagulant therapies is substantial as well, and each is discussed below given their importance in cardiology clinical practice.3. GI Effects of Combined ASA and Anticoagulant TherapyRecommendation: The combination of ASA and anticoagulant therapy (including unfractionated heparin, low-molecular-weight heparin, and warfarin) is associated with a clinically meaningful and significantly increased risk of major extracranial bleeding events, a large proportion from the upper GI tract. This combination should be used with established vascular, arrhythmic, or valvular indication; patients should receive concomitant PPIs as well. When warfarin is added to ASA plus clopidogrel, an international normalized ratio (INR) of 2.0 to 2.5 is recommended.52The use of antiplatelet drugs for the initial management of ACS is common and known to be effective.1,2 In some clinical settings, such as the initial and long-term management of ACS, the combination of anticoagulant and antiplatelet therapy is superior to antiplatelet therapy alone53 but is associated with a substantial increase in UGIE, as shown in observational studies54–56 and multiple RCTs.A meta-analysis of 4 RCTs of unfractionated heparin plus ASA versus ASA alone for ACS demonstrated a 50% increase in major bleeds,57 representing an excess of 3 major bleeds per 1000 patients. Low-molecular-weight heparin given in conjunction with ASA also increases major bleeding, as demonstrated in the FRISC-1 (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease-1) study58 and CREATE (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation).59 A comprehensive meta-analysis of over 25307 patients demonstrated that the benefits of adding warfarin to ASA in the treatment of ACS must be weighed against a 2-fold increased risk in major extracranial bleeding (OR 2.4; 95% CI: 1.4 to 4.1), suggesting that as few as 67 additional patients would need to be treated with ASA plus warfarin to result in 1 additional major extracranial bleeding event.60Conditions such as venous thromboembolism or mechanical heart valves may necessitate long-term anticoagulation. With certain mechanical heart valves, an INR target of 2.0 to 2.5 may not be appropriate, and a higher INR may be required. Depending on the patient's specific bleeding and thrombotic risks, consideration may be given to stopping the antiplatelet agent, as warfarin also has cardioprotective effects.614. GI Effects of ClopidogrelRecommendation: Substitution of clopidogrel for ASA is not a recommended strategy to reduce the risk of recurrent ulcer bleeding in high-risk patients and is inferior to the combination of ASA plus PPI.Because of their alternative molecular targets and inhibition of platelet activation, thienopyridines (ie, clopidogrel, ticlopidine) taken on their own, or in combination with ASA, have beencompared with ASA. The ACC/AHA practice guidelines recommend the use of clopidogrel for hospitalized patients with ACS who are unable to take ASA because of major GI intolerance (Class I, Level of Evidence: A recommendation).2 This recommendation was largely based on the safety data of the CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) study.62 This study compared clopidogrel 75 mg daily with a relatively high cardioprotective dose of ASA (325 mg daily) for the prevention of ischemic events, including myocardial infarction, stroke, and peripheral arterial disease. After a median follow-up of 1.91 years, the incidence rate of major GI bleeding was lower in the clopidogrel group (0.52%) when compared with the ASA group (0.72%; P less than 0.05). The rate of hospitalization for GI bleeding was 0.7% with clopidogrel versus 1.1% with ASA (P=0.012).63 Although the risk of GI bleeding with clopidogrel was lower than that with ASA, the difference was small (0.2%). Clopidogrel with ASA for at least 1 month is also recommended for patients with a recent non–ST-segment elevation-ACS, with a preference of 12 months if the bleeding risk is not high.2,64 In patients who have received drug-eluting stents, at least 12 months of uninterrupted dual antiplatelet therapy is recommended.65 Data from the CURE,66 MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients),67 and CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) studies68 provide confirmatory evidence that combined ASA and clopidogrel therapy is associated with significantly increased risk of UGIE complications when compared with either agent alone.69 In patients at high risk of bleeding who require a stent, a bare-metal stent, with its shorter requisite duration of dual antiplatelet therapy, may be preferable.4,70Concomitant use of clopidogrel and an NSAID (including low-dose ASA) has been associated with impaired healing of asymptomatic ulcers17 and disruption of platelet aggregation,71 with a consequent increase in serious UGIE (OR 7.4; 95% CI: 3.5 to 15).28 Few human studies document clopidogrel's potential for independent injury to the GI mucosa. A single endoscopic study with limited follow-up failed to demonstrate mucosal injury in humans.72 In a hospital-based, case-control study of 2777 consecutive patients with major upper GI bleeding and 5532 controls, it was found that non-ASA antiplatelet drugs (clopidogrel, ticlopidine) had a similar risk of upper GI bleeding (adjusted RR 2.8; 95% CI 1.9 to 4.2) to ASA, at a dose of 100 mg/day (adjusted RR 2.7; 95% CI: 2.0 to 3.6), or anticoagulants (adjusted RR 2.8; 95% CI: 2.1 to 3.7).73A prospective, double-blind RCT comparing ASA plus esomeprazole against clopidogrel among H pylori–negative patients with recent UGIE secondary to low-dose ASA demonstrated a significantly higher proportion of recurrent UGIE in the clopidogrel arm versus the ASA plus esomeprazole (20 mg twice daily) arm during the 12 months of study (8.6% versus 0.7%; 95% CI on the difference: 3.4% to 12.4%).74 A subsequent randomized trial with very similar design has shown virtually identical results (13.6% UGIE in the clopidogrel group versus 0% in the ASA plus esomeprazole group [20 mg daily]; 95% CI on the difference: 6.3% to 20.9%).75 These data suggest that use of clopidogrel alone to reduce GI bleeding as an alternative to ASA is not a safe strategy and support ASA cotherapy with once-daily PPI. It remains unclear whether clopidogrel exerts an independent injurious effect on the GI mucosa, or whether it merely induces bleeding in already damaged mucosa via its antiplatelet effects. Observational studies have suggested that PPI cotherapy is beneficial to reduce the risk of clopidogrel monotherapy as well.765. GI Effects of Combined Clopidogrel and Anticoagulant TherapyRecommendation: The combination of clopidogrel and warfarin therapy is associated with an increased incidence of major bleeding when compared with monotherapy alone. Use of combination antiplatelet and anticoagulant therapy should be considered only in cases in which the benefits are likely to outweigh the risks. When warfarin is added to ASA plus clopidogrel, an INR of 2.0 to 2.5 is recommended.52A paucity of evidence informs the clinical risk of combination therapy with clopidogrel or ticlopidine. Anticoagulant agents are not by themselves ulcerogenic; however, they are associated with an increased risk of UGIE because of an exacerbation of pre-existing lesions in the GI tract associated with NSAIDs, ASA, or H pylori infection.76 Clinically, this combination of ASA plus clopidogrel or ticlopidine together with anticoagulation, while not rou

Background— Renal insufficiency has been associated with cardiovascular disease events and mortality in several prospective studies, but the mechanisms for the elevated risk are not clear. Little is known about the association of renal insufficiency with inflammatory and procoagulant markers, which are potential mediators for the cardiovascular risk of kidney disease. Methods and Results— The cross-sectional association of renal insufficiency with 8 inflammatory and procoagulant factors was evaluated using baseline data from the Cardiovascular Health Study, a population-based cohort study of 5888 subjects aged ≥65 years. C-reactive protein, fibrinogen, factor VIIc, and factor VIIIc levels were measured in nearly all participants; interleukin-6, intercellular adhesion molecule-1, plasmin-antiplasmin complex, and D-dimer levels were measured in nearly half of participants. Renal insufficiency was defined as a serum creatinine level ≥1.3 mg/dL in women and ≥1.5 mg/dL in men. Multivariate linear regression was used to compare adjusted mean levels of each biomarker in persons with and without renal insufficiency after adjustment for other baseline characteristics. Renal insufficiency was present in 647 (11%) of Cardiovascular Health Study participants. After adjustment for baseline differences, levels of C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6, factor VIIc, factor VIIIc, plasmin-antiplasmin complex, and D-dimer were significantly greater among persons with renal insufficiency ( P <0.001). In participants with clinical, subclinical, and no cardiovascular disease at baseline, the positive associations of renal insufficiency with these inflammatory and procoagulant markers were similar. Conclusion— Renal insufficiency was independently associated with elevations in inflammatory and procoagulant biomarkers. These pathways may be important mediators leading to the increased cardiovascular risk of persons with kidney disease.