High triglyceride levels are associated with increased cardiovascular risk, but whether reductions in these levels would lower the incidence of cardiovascular events is uncertain. Pemafibrate, a selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator, reduces triglyceride levels and improves other lipid levels.In a multinational, double-blind, randomized, controlled trial, we assigned patients with type 2 diabetes, mild-to-moderate hypertriglyceridemia (triglyceride level, 200 to 499 mg per deciliter), and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels of 40 mg per deciliter or lower to receive pemafibrate (0.2-mg tablets twice daily) or matching placebo. Eligible patients were receiving guideline-directed lipid-lowering therapy or could not receive statin therapy without adverse effects and had low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels of 100 mg per deciliter or lower. The primary efficacy end point was a composite of nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke, coronary revascularization, or death from cardiovascular causes.Among 10,497 patients (66.9% with previous cardiovascular disease), the median baseline fasting triglyceride level was 271 mg per deciliter, HDL cholesterol level 33 mg per deciliter, and LDL cholesterol level 78 mg per deciliter. The median follow-up was 3.4 years. As compared with placebo, the effects of pemafibrate on lipid levels at 4 months were -26.2% for triglycerides, -25.8% for very-low-density lipoprotein (VLDL) cholesterol, -25.6% for remnant cholesterol (cholesterol transported in triglyceride-rich lipoproteins after lipolysis and lipoprotein remodeling), -27.6% for apolipoprotein C-III, and 4.8% for apolipoprotein B. A primary end-point event occurred in 572 patients in the pemafibrate group and in 560 of those in the placebo group (hazard ratio, 1.03; 95% confidence interval, 0.91 to 1.15), with no apparent effect modification in any prespecified subgroup. The overall incidence of serious adverse events did not differ significantly between the groups, but pemafibrate was associated with a higher incidence of adverse renal events and venous thromboembolism and a lower incidence of nonalcoholic fatty liver disease.Among patients with type 2 diabetes, mild-to-moderate hypertriglyceridemia, and low HDL and LDL cholesterol levels, the incidence of cardiovascular events was not lower among those who received pemafibrate than among those who received placebo, although pemafibrate lowered triglyceride, VLDL cholesterol, remnant cholesterol, and apolipoprotein C-III levels. (Funded by the Kowa Research Institute; PROMINENT ClinicalTrials.gov number, NCT03071692.).

One of the justifiable criticisms of human genetic studies is the underrepresentation of participants from diverse populations. Lack of inclusion must be addressed at-scale to identify causal disease factors and understand the genetic causes of health disparities. We present genome-wide associations for 2068 traits from 635,969 participants in the Department of Veterans Affairs Million Veteran Program, a longitudinal study of diverse United States Veterans. Systematic analysis revealed 13,672 genomic risk loci; 1608 were only significant after including non-European populations. Fine-mapping identified causal variants at 6318 signals across 613 traits. One-third ( n = 2069) were identified in participants from non-European populations. This reveals a broadly similar genetic architecture across populations, highlights genetic insights gained from underrepresented groups, and presents an extensive atlas of genetic associations.

Abstract We conduct a large-scale meta-analysis of heart failure genome-wide association studies (GWAS) consisting of over 90,000 heart failure cases and more than 1 million control individuals of European ancestry to uncover novel genetic determinants for heart failure. Using the GWAS results and blood protein quantitative loci, we perform Mendelian randomization and colocalization analyses on human proteins to provide putative causal evidence for the role of druggable proteins in the genesis of heart failure. We identify 39 genome-wide significant heart failure risk variants, of which 18 are previously unreported. Using a combination of Mendelian randomization proteomics and genetic cis-only colocalization analyses, we identify 10 additional putatively causal genes for heart failure. Findings from GWAS and Mendelian randomization-proteomics identify seven ( CAMK2D , PRKD1 , PRKD3 , MAPK3 , TNFSF12 , APOC3 and NAE1 ) proteins as potential targets for interventions to be used in primary prevention of heart failure.

Abstract We conduct a large-scale meta-analysis of heart failure genome-wide association studies (GWAS) consisting of over 90,000 heart failure cases and more than 1 million control individuals of European ancestry to uncover novel genetic determinants for heart failure. Using the GWAS results and blood protein quantitative loci, we perform Mendelian randomization and colocalization analyses on human proteins to provide putative causal evidence for the role of druggable proteins in the genesis of heart failure. We identify 39 genome-wide significant heart failure risk variants, of which 18 are previously unreported. Using a combination of Mendelian randomization proteomics and genetic cis-only colocalization analyses, we identify 10 additional putatively causal genes for heart failure. Findings from GWAS and Mendelian randomization-proteomics identify seven ( CAMK2D , PRKD1 , PRKD3 , MAPK3 , TNFSF12 , APOC3 and NAE1 ) proteins as potential targets for interventions to be used in primary prevention of heart failure.

Type 2 diabetes (T2D) is a major risk factor for heart failure (HF) and has elevated incidence among individuals with HF. Since genetics and HF can independently influence T2D, collider bias may occur when T2D (i.e., collider) is controlled for by design or analysis. Thus, we conducted a genome-wide association study (GWAS) of diabetes-related HF with correction for collider bias. We first performed a GWAS of HF to identify genetic instrumental variables (GIVs) for HF and to enable bidirectional Mendelian randomization (MR) analysis between T2D and HF. We identified 61 genomic loci, significantly associated with all-cause HF in 114,275 individuals with HF and over 1.5 million controls of European ancestry. Using a two-sample bidirectional MR approach with 59 and 82 GIVs for HF and T2D, respectively, we estimated that T2D increased HF risk (odds ratio [OR] 1.07, 95% confidence interval [CI] 1.04–1.10), while HF also increased T2D risk (OR 1.60, 95% CI 1.36–1.88). Then we performed a GWAS of diabetes-related HF corrected for collider bias due to the study design of index cases. After removing the spurious association of TCF7L2 locus due to collider bias, we identified two genome-wide significant loci close to PITX2 (chromosome 4) and CDKN2B−AS1 (chromosome 9) associated with diabetes-related HF in the Million Veteran Program and replicated the associations in the UK Biobank. Our MR findings provide strong evidence that HF increases T2D risk. As a result, collider bias leads to spurious genetic associations of diabetes-related HF, which can be effectively corrected to identify true positive loci.

Background: Social determinants, such as educational attainment level (EAL), are indicators of socioeconomic status and have been shown to be inversely related with adverse health outcomes. However, the association between EAL and risk of cardio-pulmonary events in heart failure (HF) and myocardial infarction (MI) survivors has not been extensively investigated. Methods: In the INVESTED trial, 5260 patients from the US and Canada with recent HF or MI hospitalization were randomized 1:1 to high-dose trivalent or standard-dose quadrivalent influenza vaccine from Sep 2016 to Jan 2019. We examined the association between EAL and risk of adverse clinical outcomes for each participant across all enrolling seasons using Cox models adjusted for treatment assignment and clinically relevant confounders and stratified by trial entry year. Participants were categorized by EAL (high school or less [HS], post-high school or trade [post-HS/T], and college or more [Col+]). Results: Of the 4,912 participants (mean age: 65.5 years, 28% females, 80% White, 39% with MI and 61% with HF hospitalization as qualifying event) with EAL information, 43% were in the HS group, 28% were in the post-HS/T group, and 29% were in the Col+ group. At baseline, those with higher EAL were more likely to be White or Asian, be married/with long-term partner, have higher left ventricular ejection fraction, have lower NYHA class, and less likely to have cardiovascular comorbidities and risk factors than those with lower EAL. During follow-up (median: 9 months [6-16]), 1,706 (35%) participants experienced the composite of all-cause death or cardiopulmonary hospitalization. Compared to HS, higher EAL was associated with a stepwise decrease in the risk of the composite outcome (post-HS/T: HR: 0.88 95%CI: [0.79-0.99]; Col+: HR: 0.71 95%CI: [0.63-0.81], overall p-value <0.001). A similar protective effect of higher EAL was observed for additional adverse clinical outcomes ( Figure ). Conclusion: High EAL is independently associated with a decreased risk of adverse clinical outcomes in patients with high-risk cardiovascular disease, highlighting the need to consider EAL in risk assessment and target additional resources towards those with low EAL to improve prognosis.

Background: Heart failure (HF) is a life-threatening aging-related syndrome with growing impact on the global population. It is estimated that >8 million adults in the US will be living with HF by 2030. HF with preserved EF (HFpEF), defined by an ejection fraction ≥50%, frequently has delayed diagnosis and limited treatment options. HFpEF progression can be affected by both gene and environment via different molecular pathways, which can be assessed by epigenetic factors measured by DNA methylation (DNAm). Methods: The DNAm levels of peripheral blood cells at enrollment into the Million Veteran Program (MVP) were profiled using the Illumina’s EPIC array. After excluding samples with low quality or discordant sex, and merging with the phenotypic data, the multi-ancestry (~70%, 24%, 5.4%, and 0.6% are European, African, Hispanic, and Asian Americans, respectively) epigenetic association study in the MVP included 1658 with incident HFpEF and 33926 controls without any record of HF. Incident HFpEF was defined as the presence of a diagnostic code for HF after enrollment into MVP and a measured left ventricle ejection fraction ≥50% within 90 days of first appearance of HF diagnosis code. For each DNAm site, the association with HFpEF was examined in a multiple regression model adjusted for age, sex, race/ethnicity, calculated cell type proportions, and potential batch effects. Epigenome-wide significance (EWS) threshold (p<6.6×10 -8 ) corrected for multiple testing was used to identify DNAm sites associated with incident HFpEF. Results: We identified 106 EWS DNAm sites associated with incident HFpEF across 22 chromosomes, including the most significant DNAm in chromosomes 9 ( AQP3 , p=2.50×10 -27 ), 17 ( SOCS3 , p=3.39×10 -26 ), 19 ( SBNO2 , p=2.64×10 -25 ), 6 ( FGD2 , p =1.49×10 -24 ), and 18 ( NDUFV2 , p=1.57×10 -24 ). Most of the identified DNAm (92 out of 106, 86.8%) showed negative association with incident HFpEF. After additional adjustment for body mass index and diabetes status, the associations of 54 and 47 DNAm sites remained EWS with incident HFpEF. DNAm age (years) predicts incident HFpEF (OR 1.045, 95% CI 1.039-1.052, p=6.52×10 -14 ) independently from chronological age. Conclusion: The significant epigenetic associations with incident HFpEF suggest the crucial role of epigenetic regulation in the pathogenesis of HFpEF. These findings may lead to novel targets for treatment and prevention which could eventually reduce the burden of HFpEF among the growing aging population.