Background/Aims: To investigate the possible role of HIV infection in the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C. Methods: A multicenter cross-sectional study was performed in 547 patients with chronic parenterally-acquired hepatitis C with or without HIV infection (116 HIV-positive and 431 HIV-negative). Approximate duration of HCV infection was estimated in all patients included, and histologic diagnoses made at different time intervals following HVC infection were analyzed in both groups. Factors related to serum HCV-RNA levels were also investigated. Results: Histologic findings were similar in liver biopsies from both HIV-infected and noninfected patients. However, in the first 10 years, 13 out of 87 (14.9%) HIV-positive subjects developed cirrhosis, in comparison with 7 out of 272 (2.6%) in the HIV-negative group (p<0.01). Similar results were found in the first 5 and 15 years, respectively, and most of the HIV-negative patients with cirrhosis (42 out of 56) developed cirrhosis in a time interval longer than 15 years. Consequently, mean interval from estimated time of HCV infection to cirrhosis was significantly longer in HIV-negative than HIV-positive patients (23.2 vs 6.9 years; p0.001). Chronic active hepatitis (with and without cirrhosis) and long duration of HCV infection were significantly associated with higher HCV load p<0.05). Finally, HIV-positive patients with CD4+ cell counts > 500 cells/ml showed a lower HCV load than thos with <500 cells/ml (p<0.05). Conclusions: HIV infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis. HIV-related immunodeficiency may be a determinant of higher hepatitis C viremia levels and more severe liver damage.

The chemokine stromal-derived factor-1 (SDF-1) controls many aspects of stem cell function. Details of its regulation and sites of production are currently unknown. We report that in the bone marrow, SDF-1 is produced mainly by immature osteoblasts and endothelial cells. Conditioning with DNA-damaging agents (ionizing irradiation, cyclophosphamide, and 5-fluorouracil) caused an increase in SDF-1 expression and in CXCR4-dependent homing and repopulation by human stem cells transplanted into NOD/SCID mice. Our findings suggest that immature osteoblasts and endothelial cells control stem cell homing, retention, and repopulation by secreting SDF-1, which also participates in host defense responses to DNA damage.

Background. Variation in the IL28B gene is associated with sustained virologic response (SVR) to pegylated interferon plus ribavirin in hepatitis C virus (HCV)—monoinfected patients with genotype 1. Data on other genotypes and on patients coinfected with human immunodeficiency virus (HIV) and HCV are more limited. We aimed to assess the predictive ability of variations in the single-nucleotide polymorphism rs12979860 for SVR in HIV/HCV-coinfected patients, regardless of HCV genotype. Methods. The rs12979860 genotype was determined by polymerase chain reaction in 154 patients who had received therapy against HCV with pegylated interferon plus ribavirin. Results. rs12979860 genotype was TT in 20 patients (13%), TC in 66 patients (43%), and CC in 68 patients (44%). Rates of SVR in patients with genotype CC and in those with genotype TC or TT, according to HCV genotype, were, respectively, 50% and 17% (P < .001) in patients with genotype 1, 80% and 25% (P=.027) in patients with genotype 4, and 93% and 77% (P=.115) in patients with genotype 3. The median (interquartile range) low-density lipoprotein cholesterol level in patients with rs12979860 CC was 89 mg/dL (73–120 mg/dL) versus 75 mg/dL (55–91 mg/dL) (P=.001) in those with TC or TT. Independent predictors of SVR were HCV genotype 2–3 (odds ratio [OR], 13.98; 95% confidence interval [CI], 4.87–40.1; P < .001), rs12979860 CC (OR, 5.05; 95% CI, 2.04–12.5; P < .001), baseline plasma HCV RNA load of ⩽600,000 IU/mL (OR, 1.99; 95% CI, 1.18–3.34; P=.009), and female sex (OR, 4.28; 95% CI, 1.08–16.96; P=.039). Conclusions.IL28B gene variations independently predict SVR in HIV/HCV-coinfected patients with HCV genotype 1 and non—genotype 1 HCV infection. The association between rs12979860 and plasma low-density lipoprotein cholesterol suggests that the system low-density lipoprotein ligand/receptor might be involved in the effect of this genotype.

Abstract TLR3 recognizes dsRNA and activates antiviral immune responses through the production of inflammatory cytokines and type I IFNs. Genetic association studies have provided evidence concerning the role of a polymorphism in TLR3 (rs3775291, Leu412Phe) in viral infection susceptibility. We genotyped rs3775291 in a population of Spanish HIV-1–exposed seronegative (HESN) individuals who remain HIV seronegative despite repeated exposure through i.v. injection drug use (IDU-HESN individuals) as witnessed by their hepatitis C virus seropositivity. The frequency of individuals carrying at least one 412Phe allele was significantly higher in IDU-HESN individuals compared with that of a matched control sample (odds ratio for a dominant model = 1.87; 95% confidence interval, 1.06–3.34; p = 0.023). To replicate this finding, we analyzed a cohort of Italian, sexually HESN individuals. Similar results were obtained: the frequency of individuals carrying at least one 412Phe allele was significantly higher compared with that of a matched control sample (odds ratio, 1.79; 95% confidence interval, 1.05–3.08; p = 0.029). In vitro infection assays showed that in PBMCs carrying the 412Phe allele, HIV-1Ba-L replication was significantly reduced (p = 0.025) compared with that of Leu/Leu homozygous samples and was associated with a higher expression of factors suggestive of a state of immune activation (IL-6, CCL3, CD69). Similarly, stimulation of PBMCs with a TLR3 agonist indicated that the presence of the 412Phe allele results in a significantly increased expression of CD69 and higher production of proinflammatory cytokines including IL-6 and CCL3. The data of this study indicate that a common TLR3 allele confers immunologically mediated protection from HIV-1 and suggest the potential use of TLR3 triggering in HIV-1 immunotherapy.

Vitamin D receptor (VDR) participates in multiple immune functions. Here, we determined whether VDR gene-sequence variations are associated with intersubject differences in the risk of acquiring human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. We assessed this in 460 males exposed to HIV-1 by injection drug use (335 infected and 125 uninfected) and 124 seronegative healthy subjects. Multilocus logistic regression analysis revealed haplotypes for rs11568820, rs4516035, rs10735810, rs1544410, and rs17878969 polymorphisms showing association with protection to HIV-1 infection (odds ratio, 0.4 [95% confidence interval, 0.22-0.72]; P = .0025), which remained significant after correction for multiple testing. We infer that VDR haplotypes might influence the risk of HIV-1 acquisition.

A single-nucleotide polymorphism (SNP) near the IL28B gene (rs12979860) strongly predicts sustained virological response to pegylated interferon plus ribavirin (pegIFN-RBV) treatment for chronic hepatitis C virus (HCV) infection. Given that therapy is poorly tolerated and rates of response are lower in patients coinfected with HCV and human immunodeficiency virus (HIV), the recognition of predictors of response is a high priority in this population.A baseline noninvasive index was derived on the basis of the probability of achieving sustained virological response in a group of 159 HIV-HCV-coinfected patients treated at one clinic in Spain. The index was then validated using data from a separate cohort of 86 coinfected individuals. Only individuals who had completed a course of pegIFN-RBV therapy and had validated outcomes were considered.The final score included 4 variables: 2 host-related variables (IL28B SNP rs12979860 and liver stiffness) and 2 HCV-related variables (genotype and viral load). The area under the receiver operating characteristic curve was 0.89 in the derivation group and 0.85 in the validation group.The probability of achieving sustained virological response with pegIFN-RBV therapy in HIV-HCV-coinfected patients can be reliably estimated prior to initiation of therapy using an index that includes 4 noninvasive parameters.

The aims of this study were to appraise the predictive value of variations in a single-nucleotide polymorphism (SNP) in the low-density lipoprotein receptor (LDLR) gene for sustained virological response (SVR) to pegylated interferon (Peg-IFN) and ribavirin (RBV), as well as to analyze the relationship between LDLR genotype and other predictors of SVR, particularly IL28B genotype, in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus (HCV).One hundred and eighty-four HIV/HCV-coinfected, treatment-naive patients with chronic HCV infection, who received Peg-IFN and RBV, were included. Variations in the SNP rs14158 and rs12979860 were tested by Taqman PCR assay.Twenty-eight (38%) patients with rs14158 TT/TC and 61 (55%) with CC (P = 0.028) achieved SVR. The rates of SVR in patients with rs14158 TT/TC and with CC harboring HCV 1-4 were 20 and 41% (P = 0.020), respectively, and, in those with HCV genotype 2-3, 75 and 84% (P = 0.513), respectively. Patients with rs14158 CC showed less commonly plasma HCV-RNA load at least 600000 IU/ml (57 vs. 71%, P = 0.047) and lower likelihood of relapse (13 vs. 30%, P = 0.023). In patients with HCV genotype 1-4, the rates of SVR according to the combination of IL28B/LDLR genotypes were: CC/CC = 69%; CC/non-CC: 30%; non-CC/CC: 25%; non-CC/non-CC: 14% (P < 0.001).Variations in rs14158 are associated with SVR to Peg-IFN and RBV in HIV/HCV-coinfected patients harboring HCV genotype 1-4. LDLR and IL28B genotypes seem to have a synergistic effect on SVR. The combined use of LDLR and IL28B genotypes in routine clinical practice could enhance the predictive value of IL28B genotype alone.

Background & Aims This study aimed at developing a predictive algorithm based on interleukin 28B (IL28B) genotype, hepatitis C virus (HCV) genotype, and plasma HCV-RNA load, which could accurately allow us to define the probability of response to pegylated interferon (Peg-IFN) plus ribavirin (RBV) therapy in HIV/HCV-coinfected patients. Methods Five hundred and twenty-one treatment-naive HIV-infected patients, who initiated HCV therapy with Peg-IFN/RBV, were analysed in an on-treatment basis. Patients were categorized as unlikely responders, uncertain responders, and anticipated responders (<20%, 20–60%, and >60% probability to achieve SVR, respectively). Results HCV genotype, baseline HCV-RNA load, and IL28B genotype were confirmed as independent predictors of SVR in a logistic regression analysis. A stepwise algorithm based on these three variables was created based on 321 patients and evaluated in the remaining 200 patients. Unlikely responders included patients with genotype 1 or 4, HCV-RNA load ⩾600,000 IU/ml, and rs12979860 non-CC (rate of SVR: 17.3%). Anticipated responders were those with HCV genotype 2–3, patients harboring HCV genotype 4 and IL28B CC, as well as those who simultaneously bore HCV genotype 1, HCV-RNA load <600,000 IU/ml, and IL28B CC (rate of SVR 74.1%, 77.8%, and 64.4%, respectively). The area under the receiver operating characteristic curve of the model was 0.77 (0.733–0.814). Conclusions The combined use of IL28B genotype, HCV genotype, and HCV-RNA load enables to easily identify patients with a high and very low likelihood of SVR. HCV therapy could be deferred in the latter patients, until more effective options are available, at least if they do not show advanced liver fibrosis. This study aimed at developing a predictive algorithm based on interleukin 28B (IL28B) genotype, hepatitis C virus (HCV) genotype, and plasma HCV-RNA load, which could accurately allow us to define the probability of response to pegylated interferon (Peg-IFN) plus ribavirin (RBV) therapy in HIV/HCV-coinfected patients. Five hundred and twenty-one treatment-naive HIV-infected patients, who initiated HCV therapy with Peg-IFN/RBV, were analysed in an on-treatment basis. Patients were categorized as unlikely responders, uncertain responders, and anticipated responders (<20%, 20–60%, and >60% probability to achieve SVR, respectively). HCV genotype, baseline HCV-RNA load, and IL28B genotype were confirmed as independent predictors of SVR in a logistic regression analysis. A stepwise algorithm based on these three variables was created based on 321 patients and evaluated in the remaining 200 patients. Unlikely responders included patients with genotype 1 or 4, HCV-RNA load ⩾600,000 IU/ml, and rs12979860 non-CC (rate of SVR: 17.3%). Anticipated responders were those with HCV genotype 2–3, patients harboring HCV genotype 4 and IL28B CC, as well as those who simultaneously bore HCV genotype 1, HCV-RNA load <600,000 IU/ml, and IL28B CC (rate of SVR 74.1%, 77.8%, and 64.4%, respectively). The area under the receiver operating characteristic curve of the model was 0.77 (0.733–0.814). The combined use of IL28B genotype, HCV genotype, and HCV-RNA load enables to easily identify patients with a high and very low likelihood of SVR. HCV therapy could be deferred in the latter patients, until more effective options are available, at least if they do not show advanced liver fibrosis.

The rs12979860 variant, linked to IL28B gene, predicts sustained viral response (SVR) to pegylated-interferon/ribavirin (pegIFN/RBV) therapy in Hepatitis C Virus genotype 1 or 4 (HCV-1/4)-infected patients. Recently, a functional variant, ss469415590, in linkage disequilibrium (LD) with rs12979860, has been discovered. Our objective was to assess the value of ss469415590 to predict SVR to pegIFN/RBV in Caucasian HCV-1/4-infected individuals and to compare its performance with that of rs12979860.272 Caucasian HCV-1/4-infected patients who completed a course of pegIFN/RBV were genotyped for both rs12979860 and ss469415590 markers. Logistic regression models including factors with univariate association with SVR and each genetic marker were elaborated. The area under the receiver operating-characteristic curve (AUROC) was calculated for each model and both were compared.Both markers were in LD (r2 = 0.82). For rs12979860, 66 (64.0%) CC versus 56 (33.1%) T allele carriers achieved SVR (Adjusted OR = 4.156, 95%CI = 2.388-7.232, p = 4.647×10-7). For ss469415590, 66 (66.0%) TT/TT versus 56 (32.5%) -G allele carriers (Adjusted OR = 4.783, 95%CI = 2.714-8.428, p = 6.153×10-8) achieved SVR. The AUROC of the model including rs12979860 was 0.742 (95%CI = 0.672-0.813) and of that based on ss469415590 was 0.756 (95%CI = 0.687-0.826) (p = 0.780).The ss469415590 variant shows an equivalent performance to predict SVR to pegIFN/RBV than the rs2979860 in Caucasian HCV-1/4-infected patients.

Haplotype-specific alternative splicing of the endoplasmic reticulum (ER) aminopeptidase type 2 (ERAP2) gene results in either full-length (FL, haplotype A) or alternatively spliced (AS, haplotype B) mRNA. As ERAP2 trims peptides loaded on major histocompatibility complex (MHC) class I and CD8 T lymphocytes protect against viral infections, we analysed its role in resistance to HIV-1 infection.ERAP2 polymorphisms were genotyped using a TaqMan probe, and human leukocyte antigen (HLA) typing of class-I HLAB locus was performed by single specific primers-polymerase chain reaction method. To verify whether ERAP2 genotype influences susceptibility to HIV-1 infection in vitro we performed HIV-1 infection assay. We evaluated antigen presentation pathway with PCR array and the viral antigen p24 with ELISA.Genotype analysis in 104 HIV-1-exposed seronegative individuals (HESNs) exposed to HIV through IDU-HESN and 130 controls from Spain indicated that hapA protects from HIV infection. Meta-analysis with an Italian cohort of sexually exposed HESN yielded a P value of 7.6 × 10. HLAB typing indicated that the HLA-B*57 allele is significantly more common than expected among HESN homozygous for haplotype A (homoA). Data obtained in a cohort of 139 healthy Italian controls showed that following in-vitro HIV-1 infection the expression of ERAP2-FL and a number of genes involved in antigen presentation as well as of MHC class I on the surface of CD45 cells was significantly increased in homoA cells; notably, homoA peripheral blood mononuclear cells, but not isolated CD4 cells, were less susceptible to HIV-1 infection.ERAP2 hapA is correlated with resistance to HIV-1 infection, possibly secondarily to its effect on antigen processing and presentation.