Background: The genetic basis of left ventricular (LV) image-derived phenotypes, which play a vital role in the diagnosis, management, and risk stratification of cardiovascular diseases, is unclear at present. Methods: The LV parameters were measured from the cardiovascular magnetic resonance studies of the UK Biobank. Genotyping was done using Affymetrix arrays, augmented by imputation. We performed genome-wide association studies of 6 LV traits—LV end-diastolic volume, LV end-systolic volume, LV stroke volume, LV ejection fraction, LV mass, and LV mass to end-diastolic volume ratio. The replication analysis was performed in the MESA study (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). We identified the candidate genes at genome-wide significant loci based on the evidence from extensive bioinformatic analyses. Polygenic risk scores were constructed from the summary statistics of LV genome-wide association studies to predict the heart failure events. Results: The study comprised 16 923 European UK Biobank participants (mean age 62.5 years; 45.8% men) without prevalent myocardial infarction or heart failure. We discovered 14 genome-wide significant loci (3 loci each for LV end-diastolic volume, LV end-systolic volume, and LV mass to end-diastolic volume ratio; 4 loci for LV ejection fraction, and 1 locus for LV mass) at a stringent P <1×10 −8 . Three loci were replicated at Bonferroni significance and 7 loci at nominal significance ( P <0.05 with concordant direction of effect) in the MESA study (n=4383). Follow-up bioinformatic analyses identified 28 candidate genes that were enriched in the cardiac developmental pathways and regulation of the LV contractile mechanism. Eight genes ( TTN, BAG3, GRK5, HSPB7, MTSS1, ALPK3, NMB , and MMP11 ) supported by at least 2 independent lines of in silico evidence were implicated in the cardiac morphogenesis and heart failure development. The polygenic risk scores of LV phenotypes were predictive of heart failure in a holdout UK Biobank sample of 3106 cases and 224 134 controls (odds ratio 1.41, 95% CI 1.26 – 1.58, for the top quintile versus the bottom quintile of the LV end-systolic volume risk score). Conclusions: We report 14 genetic loci and indicate several candidate genes that not only enhance our understanding of the genetic architecture of prognostically important LV phenotypes but also shed light on potential novel therapeutic targets for LV remodeling.

Abstract Aims We evaluated the associations of left atrial (LA) structure and function with prevalent and incident cardiovascular disease (CVD), independent of left ventricular (LV) metrics, in 25 896 UK Biobank participants. Methods and results We estimated the association of cardiovascular magnetic resonance (CMR) metrics [LA maximum volume (LAV), LA ejection fraction (LAEF), LV mass : LV end-diastolic volume ratio (LVM : LVEDV), global longitudinal strain, and LV global function index (LVGFI)] with vascular risk factors (hypertension, diabetes, high cholesterol, and smoking), prevalent and incident CVDs [atrial fibrillation (AF), stroke, ischaemic heart disease (IHD), myocardial infarction], all-cause mortality, and CVD mortality. We created uncorrelated CMR variables using orthogonal principal component analysis rotation. All five CMR metrics were simultaneously entered into multivariable regression models adjusted for sex, age, ethnicity, deprivation, education, body size, and physical activity. Lower LAEF was associated with diabetes, smoking, and all the prevalent and incident CVDs. Diabetes, smoking, and high cholesterol were associated with smaller LAV. Hypertension, IHD, AF (incident and prevalent), incident stroke, and CVD mortality were associated with larger LAV. LV and LA metrics were both independently informative in associations with prevalent disease, however LAEF showed the most consistent associations with incident CVDs. Lower LVGFI was associated with greater all-cause and CVD mortality. In secondary analyses, compared with LVGFI, LV ejection fraction showed similar but less consistent disease associations. Conclusion LA structure and function measures (LAEF and LAV) demonstrate significant associations with key prevalent and incident cardiovascular outcomes, independent of LV metrics. These measures have potential clinical utility for disease discrimination and outcome prediction.

Right ventricular (RV) structure and function influence the morbidity and mortality from coronary artery disease (CAD), dilated cardiomyopathy (DCM), pulmonary hypertension and heart failure. Little is known about the genetic basis of RV measurements. Here we perform genome-wide association analyses of four clinically relevant RV phenotypes (RV end-diastolic volume, RV end-systolic volume, RV stroke volume, RV ejection fraction) from cardiovascular magnetic resonance images, using a state-of-the-art deep learning algorithm in 29,506 UK Biobank participants. We identify 25 unique loci associated with at least one RV phenotype at P < 2.27 ×10-8, 17 of which are validated in a combined meta-analysis (n = 41,830). Several candidate genes overlap with Mendelian cardiomyopathy genes and are involved in cardiac muscle contraction and cellular adhesion. The RV polygenic risk scores (PRSs) are associated with DCM and CAD. The findings substantially advance our understanding of the genetic underpinning of RV measurements.

New-onset atrial fibrillation (NOAF) occurs in 5% to 15% of patients who undergo transfemoral transcatheter aortic valve replacement (TAVR). Cardiac imaging has been underutilized to predict NOAF following TAVR. The objective of this analysis was to compare and assess standard, manual echocardiographic and cardiac computed tomography (cCT) measurements as well as machine learning–derived cCT measurements of left atrial volume index and epicardial adipose tissue as risk factors for NOAF following TAVR. The study included 1,385 patients undergoing elective, transfemoral TAVR for severe, symptomatic aortic stenosis. Each patient had standard and machine learning–derived measurements of left atrial volume and epicardial adipose tissue from cardiac computed tomography. The outcome of interest was NOAF within 30 days following TAVR. We used a 2-step statistical model including random forest for variable importance ranking, followed by multivariable logistic regression for predictors of highest importance. Model discrimination was assessed by using the C-statistic to compare the performance of the models with and without imaging. Forty-seven (5.0%) of 935 patients without pre-existing atrial fibrillation (AF) experienced NOAF. Patients with pre-existing AF had the largest left atrial volume index at 76.3 ± 28.6 cm3/m2 followed by NOAF at 68.1 ± 26.6 cm3/m2 and then no AF at 57.0 ± 21.7 cm3/m2 (P < 0.001). Multivariable regression identified the following risk factors in association with NOAF: left atrial volume index ≥76 cm2 (OR: 2.538 [95% CI: 1.165-5.531]; P = 0.0191), body mass index <22 kg/m2 (OR: 4.064 [95% CI: 1.500-11.008]; P = 0.0058), EATv (OR: 1.007 [95% CI: 1.000-1.014]; P = 0.043), aortic annulus area ≥659 mm2 (OR: 6.621 [95% CI: 1.849-23.708]; P = 0.004), and sinotubular junction diameter ≥35 mm (OR: 3.891 [95% CI: 1.040-14.552]; P = 0.0435). The C-statistic of the model was 0.737, compared with 0.646 in a model that excluded imaging variables. Underlying cardiac structural differences derived from cardiac imaging may be useful in predicting NOAF following transfemoral TAVR, independent of other clinical risk factors.

ABSTRACT Background Arterial stiffness, commonly assessed via pulse wave velocity (PWV), is marked by reduced arterial elasticity and serves as a significant risk factor for cardiovascular disease and an early indicator of hypertension. This study investigated the regulatory roles of long non-coding RNAs (lncRNAs) in modulating mRNAs associated with arterial stiffness and hypertension, with a particular focus on African Americans, a population disproportionately impacted by hypertension. Methods We utilized whole-blood transcriptome sequencing data from two African American (AA) cohorts with high hypertension prevalence: the GENE-FORECAST study (436 subjects) and the MH-GRID study (179 subjects). Our objectives were to: (1) identify lncRNAs and mRNAs differentially expressed (DE) between the upper and lower tertiles of PWV, (2) determine DE lncRNAs associated with the expression levels of each DE mRNA, and (3) link the lncRNA-modulated mRNAs to hypertension across both datasets. Results Differential expression analysis revealed 1,035 DE mRNAs and 31 DE lncRNAs between upper and lower PWV groups. Then lncRNA-mRNA pairs significantly associated were identified, involving 31 unique lncRNAs and 1,034 unique mRNAs. Finally, 22 of the lncRNA-modulated mRNAs initially linked to PWV were found associated with hypertension, in both datasets. Interestingly, 30 lncRNAs were linked to the expression of UCP2 (Uncoupling Protein 2), a gene implicated in oxidative stress and endothelial function. Conclusions Our findings underscore the significant roles of lncRNAs in regulating gene expression associated with arterial stiffness and hypertension. The differential expression of UCP2 in relation to PWV and hypertension, along with its potential regulation by lncRNAs, offers valuable insights into the molecular mechanisms underlying arterial stiffness and its connection with hypertension.

Background Long noncoding RNAs (lncRNAs) have emerged as critical regulators of the expression of genes involved in cardiovascular diseases. This project aims to identify circulating lncRNAs associated with protein‐coding mRNAs differentially expressed between hypertensive and normotensive individuals and establish their link with hypertension. Methods and Results The analyses were conducted in 3 main steps: (1) an unbiased whole blood transcriptome‐wide analysis was conducted to identify and replicate protein‐coding genes differentially expressed by hypertension status in 497 and 179 Black individuals from the GENE‐FORECAST (Genomics, Environmental Factors and the Social Determinants of Cardiovascular Disease in African‐Americans Study) and MH‐GRID (Minority Health Genomics and Translational Research Bio‐Repository Database) studies, respectively. Subsequently, (2) proximal lncRNAs, termed cis lncRNA quantitative trait loci, associated with each mRNA were identified in the GENE‐FORECAST study and replicated in the MH‐GRID study. Finally, (3) the lncRNA quantitative trait loci were used as predictors in a random forest model to predict hypertension in both data sets. A total of 129 mRNAs were significantly differentially expressed between normotensive and hypertensive individuals in both data sets. The lncRNA‐mRNA association analysis revealed 249 cis lncRNA quantitative trait loci associated with 102 mRNAs, including VAMP2 (vesicle‐associated membrane protein 2), mitogen‐activated protein kinase kinase 3, CCAAT enhancer binding protein beta, and lymphocyte antigen 6 complex, locus E. The 249 lncRNA quantitative trait loci predicted hypertension with an area under the curve of 0.79 and 0.71 in GENE‐FORECAST and MH‐GRID studies, respectively. Conclusions This study leveraged a significant sample of Black individuals, a population facing a disproportionate burden of hypertension. The analyses unveiled a total of 271 lncRNA‐mRNA relationships involving mRNAs that play critical roles in vascular pathways relevant to blood pressure regulation. The compelling findings, consistent across 2 independent data sets, establish a reliable foundation for designing in vitro/in vivo experiments.

Introduction

 Changes in left atrial (LA) phasic function – defined as reservoir function (filling), conduit function (passive emptying), booster function (active emptying) (figure 1A) – are thought to precede structural changes (dilatation) of the LA and therefore may be a sensitive biomarker in heralding cardiovascular disease. This study is the first to examine the association between traditional cardiovascular risk factors and LA structure and function in a large population. 

Methods

 LA volumes were calculated from four- and two-chamber CMR cines performed as part of the UK Biobank imaging substudy using the biplane method. To determine phasic function, the LA was automatically contoured in the four-chamber views in all fifty frames of the cardiac cycle using a three-dimensional sparse active shape model (SPASM) with parameters estimated using a deep neural network. A time-volume curve across the cardiac cycle was plotted with a smooth line of best fit (figure 1B). Quality control was performed manually on an initial subset of cases, following which an automated tool was implemented. Utilising the presence of local maxima and minima, LA maximal volume (LAmax), LA minimal (LAmin) volume and LA pre-atrial contraction (LApre) were determined, allowing derivation of total emptying fraction, conduit function and booster function. Cardiovascular risk factors considered were: age, sex, ethnicity, height, BMI, hypertension, diabetes, hyperlipidaemia, physical activity (metabolic equivalent [MET] minutes/week) and smoking. Multivariable linear regression models were fitted, adjusting for all risk factors with LA parameters as dependent variables. 

Results

 After quality control, 44,957 participants were included in the analysis. The mean age was 64±8, 51.8% of the cohort were female. Regression analysis is detailed in table 1. Hypertension and increasing BMI were significantly associated with lower total emptying fraction, conduit function and booster pump function. Cigarette smoking also resulted in reduced conduit function and booster pump function. Hypertension and BMI were associated with larger LAmax volumes. Beta coefficients, 95% confidence intervals and p-values estimating association of risk factors with LA parameters in multivariable linear regression models. Co-variates included in models are as follows: age, sex, ethnicity, height, BMI, hypertension, diabetes, hyperlipidaemia, total MET minutes/week, cigarette smoking. 

Conclusion

 This is the first study to calculate time-volume curves to derive markers of atrial function in a large cohort. We demonstrate that hypertension and increasing BMI – risk factors that are heavily implicated in diastolic dysfunction – are most frequently associated with alterations in LA phasic function.