Defects in human hemochromatosis protein (HFE) cause iron overload due to reduced hepatic hepcidin secretion. Liver transplantation (LT) is a key treatment for potential complications from HFE-related hereditary hemochromatosis (HH). This study evaluated hepcidin secretion and iron burden after LT to elucidate HH pathophysiology. Patients (n=18) homozygous for the p.Cys282Tyr mutation in the HFE gene underwent LT between 1999 and 2008. Serum iron, serum hepcidin, and hepatic iron concentrations were determined before LT and at the end of follow-up (median 57 months). Mortality and causes of death were determined. Survival was compared to that of the overall patient population that received LT. Before LT, serum hepcidin levels were low (0.54 ± 2.5 nmol/L; normal range: 4-30 nmol/L). After LT, 11 patients had iron evaluations; none received iron depletion therapy; all had normal transferrin saturation. The mean serum ferritin was 185 (± 99) μg/L. Magnetic resonance imaging showed that iron overload was absent in nine patients, mild in one patient with metabolic syndrome, and high (180 μmol/g) in one patient with hereditary spherocytosis discovered after LT. At the end of follow-up, serum hepcidin was normal in 10 patients (11.12 ± 7.6 nmol/L; P<0.05) and low in one patient with iron deficiency anemia. Survival was 83% and 67% at 1 and 5 years, respectively. Survival was similar for patients with HH and patients that received LT for other causes.In HH, LT normalized hepcidin secretion and prevented recurrence of hepatic iron overload. Survival was similar to that of patients who received LTs for other liver diseases.

Few studies have evaluated the efficacy or the cost of hypothermic oxygenated perfusion (HOPE) in the conservation of extended criteria donor (ECD) grafts from donation after brain death (DBD) donors during liver transplantation (LT). We performed a prospective, monocentric study (NCT03376074) designed to evaluate the interest of HOPE for ECD-DBD grafts. For comparison, a control group was selected after propensity score matching among patients who received transplants between 2010 and 2017. Between February and November 2018, the HOPE procedure was used in 25 LTs. Immediately after LT, the median aspartate aminotransferase (AST) level was significantly lower in the HOPE group (724UI versus 1284UI; P = 0.046) as were the alanine aminotransferase (ALT; 392UI versus 720UI; P = 0.01), lactate (2.2 versus 2.7; P = 0.01) There was a significant reduction in intensive care unit stay (3 versus 5 days; P = 0.01) and hospitalization (15 versus 20 days; P = 0.01). The incidence of early allograft dysfunction (EAD; 28% versus 42%; P = 0.22) was similar . A level of AST or ALT in perfusate >800UI was found to be highly predictive of EAD occurrence (areas under the curve, 0.92 and 0.91, respectively). The 12-month graft (88% versus 89.5%; P = 1.00) and patient survival rates (91% versus 91.3%; P = 1.00) were similar. The additional cost of HOPE was estimated at € 5298 per patient. The difference between costs and revenues, from the hospital's perspective, was not different between the HOPE and control groups (respectively, € 3023 versus € 4059]; IC, -€ 5470 and € 8652). HOPE may improve ECD graft function and reduce hospitalization stay without extra cost. These results must be confirmed in a randomized trial.

Abstract Background & Aims In patients with cirrhosis, cystatin C (CystC) based equations may be more accurate indicators of glomerular filtration rate ( GFR ) than creatinine (Pcr) based equations. Renal function before liver transplantation ( LT ) is thought to impact survival after LT . We aimed at assessing pretransplant creatinine and CystC based equations with respect to their predictive value on long‐term survival after LT . Methods From 2001 to 2011, CystC was determined at pre‐ LT evaluation in 682 patients together with GFR assessed using MDRD ‐4, MDRD ‐6, CKD ‐ EPI ‐cystatin C, CKD ‐ EPI ‐creatinine and CKD ‐ EPI ‐creatinine‐cystatin C equations. Patients were classified according to the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative classification ( KDOQI ). Results Median age at LT was 55 [49–60] years with a median MELD score of 13.5 [8.3–19.2] and a median post‐transplant follow‐up of 60 [26–89] months. Using CKD ‐ EPI Cystatin C and the KDOQI classification, 21.1% of patients were stage 1, 43.1% stage 2, 29.1% stage 3 and 6.5% stage 4. Kaplan–Meier survival estimates were significantly different between KDOQI stages when determined using the CKD ‐ EPI ‐CystatinC equation. This was not the case when using the other equations. At multivariate analysis, GFR and KDOQI estimated using the CKD ‐ EPI ‐CystatinC equation were significantly associated with death ( HR :0.992; CI 95%:0.986–0.999 and 1.24; CI 95%:1.02–1.50 respectively). When assessed using the MDRD ‐4, MDRD ‐6, CKD ‐ EPI ‐Creatinine‐CystatinC and CKD ‐ EPI ‐Creatinine equations GFR was not significantly associated with death. Conclusions Estimated pre‐ LT renal function is predictive of post‐ LT survival only when assessed using the CKD ‐ EPI cystatin C equation. This supports the use of Cystatine C and of its related equation for the assessment of renal function before liver transplantation.

Corticosteroids and azathioprine provide complete response with good tolerance in most patients for the treatment of autoimmune hepatitis (AIH).1European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: autoimmune hepatitis.J Hepatol. 2015; 63: 971-1004Google Scholar, 2Manns M.P. Czaja A.J. Gorham J.D. et al.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis.Hepatology. 2010; 51: 2193-2213Google Scholar Although some patients require second-line treatments, scarce data and side effects hamper consensus on which treatment to use as second-line treatment. Studies in inflammatory bowel disease are increasingly considering the use of 6-mercaptopurine (6-MP) or 6-thioguanine (6-TG), which both exhibit a more direct metabolism to the active metabolite of azathioprine: 6-TG nucleotides.3Karran P. Attard N. Thiopurines in current medical practice: molecular mechanisms and contributions to therapy-related cancer.Nat Rev Cancer. 2008; 8: 24-36Google Scholar Data regarding thiopurines substitution as a second-line therapy for AIH are limited and even more so regarding 6-TG. We herein report our experience with 6-TG after azathioprine failure or intolerance. Hospital database was searched for adult patients treated with 6-TG for AIH (according to International Autoimmune Hepatitis Group simplified score ≥6). Files were reviewed to collect clinical and biologic data. 6-TG (20 mg/day) was introduced as second- or third-line therapy because of failure or intolerance to azathioprine. Because of missing data on IgG during follow-up, efficacy was evaluated as maintained biologic response defined by normal serum transaminases after corticosteroid withdrawal. Relapse was defined by an increase of serum transaminases higher than 1.2 times the upper normal range, and/or reintroduction of corticosteroids. To assess nodular regenerative hyperplasia (NRH) the initial and follow-up liver biopsies (LB) were reticulin stained and reviewed by 2 pathologists blinded to the patient’s data. Seventeen patients were treated with 6-TG; their baseline characteristics are described in Table 1. Discontinuation of azathioprine occurred after 2 (1.3–4.2) months because of intolerance (digestive, 11 patients; cutaneous, 3 patients; hematologic, 2 patients), or nonresponse (1 patient). Eleven patients received 6-TG as second-line therapy. For 6 patients second-line therapy was mycophenolate mofetil (MMF), but was afterward switched to 6-TG because of incomplete response (5 patients) or intolerance (1 patient).Table 1Population CharacteristicsAge, y54 [46–68]Sex (F/M)11 (64.7)/6(35.3)Follow-up time, mo20.5 [10–51]Median AIH score6 [6–7]Histologic fibrosisF0: 0 (0)F1: 6 (35)F2: 3 (18)F3: 4 (23.5)F4: 4 (23.5)Overlap syndrome2 (12)AST, UI/L538 [52–909]ALT, UI/L609 [285–1564]γ-GT, g/L313 [180–528]ALP, UI/L162 [128–432]Total bilirubin, μmol/L41 [21.7–111]Prothrombin time, %90 [86–98]IgG, g/L15.3 [13–21.7]γ-Globulins, g/L15.2 [13.2–17]Antinuclear antibody >1/8011 (64.7)Anti–smooth muscle antibody >1/808 (47)NOTE. Results are expressed as median [25th–75th percentile] or n (%).ALP, alkaline phosphatase; ALT, alanin aminotransferase; AST, aspartate aminotransferases; γ-GT, γ-glutamyltransferase. Open table in a new tab NOTE. Results are expressed as median [25th–75th percentile] or n (%). ALP, alkaline phosphatase; ALT, alanin aminotransferase; AST, aspartate aminotransferases; γ-GT, γ-glutamyltransferase. The side effects for which azathioprine was discontinued regressed in all patients after initiation of 6-TG. Sixteen patients had normalization of transaminases within 3 months, whereas 1 patient had to disrupt 6-TG after 1 month because of dry-eye syndrome. Maintained biologic response occurred in 11 (64%) patients. One patient was lost to follow-up during corticosteroids tapering, and 1 although a responder had anemia prompting cessation of 6-TG after 13 months. Four patients relapsed, including the patient with previous azathioprine failure. Corticosteroids were reintroduced, with normalization of transaminases and successful tapering for 1 patient, whereas the 3 others did not responded leading to 6-TG cessation and switch for tacrolimus or MMF. Besides the 2 (11%) patients with dry-eye syndrome and anemia, no clinical side effects were observed. One patient with cirrhosis had cytopenia that regressed after decreasing 6-TG to 10 mg/day. Eight patients had LB after a median 6-TG treatment time of 35 (20–52) months. One patient whose LB before 6-TG treatment showed sinusoidal fibrosis and thickening of the hepatic vein wall showed signs of NRH after 10 months of 6-TG, without clinical portal hypertension. Two patients had worsening fibrosis; 1 had stopped 6-TG after 1 month, and 1 had relapsed. Azathioprine is the treatment for which long-term data are the most available,1European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: autoimmune hepatitis.J Hepatol. 2015; 63: 971-1004Google Scholar, 2Manns M.P. Czaja A.J. Gorham J.D. et al.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis.Hepatology. 2010; 51: 2193-2213Google Scholar therefore treatments based on the same metabolic pathway have a logical relevance. Furthermore, the direct metabolism of 6-TG to 6-TG nucleotides avoids enzymatic variability because of genetic polymorphism, and avoids some metabolites inducing azathioprine intolerance. Moreover, similarly to azathioprine, monitoring of 6-TG nucleotides may allow treatment optimization. MMF is a well described second-line therapy in AIH, with efficacy ranging from 39%–71% in azathioprine-intolerant patients.4Hennes E.M. Oo Y.H. Schramm C. et al.Mycophenolate mofetil as second line therapy in autoimmune hepatitis?.Am J Gastroenterol. 2008; 103: 3063-3070Google Scholar, 5Richardson P.D. James P.D. Ryder S.D. Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients resistant to or intolerant of azathioprine.J Hepatol. 2000; 33: 371-375Google Scholar Our results with 6-TG show similar success rate (64%) with favorable tolerance compared with MMF, which induces gastrointestinal side effects in 12%–50% or leukopenia in 7% of patients.4Hennes E.M. Oo Y.H. Schramm C. et al.Mycophenolate mofetil as second line therapy in autoimmune hepatitis?.Am J Gastroenterol. 2008; 103: 3063-3070Google Scholar, 5Richardson P.D. James P.D. Ryder S.D. Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients resistant to or intolerant of azathioprine.J Hepatol. 2000; 33: 371-375Google Scholar Safety of 6-TG is debated because of NRH. However, results are discrepant and NRH has been reported without azathioprine treatment.6van Asseldonk D.P. Jharap B. Verheij J. et al.The prevalence of nodular regenerative hyperplasia in inflammatory bowel disease patients treated with thioguanine is not associated with clinically significant liver disease.Inflamm Bowel Dis. 2016; 22: 2112-2120Google Scholar, 7De Boer N.K.H. Tuynman H. Bloemena E. et al.Histopathology of liver biopsies from a thiopurine-naïve inflammatory bowel disease cohort: prevalence of nodular regenerative hyperplasia.Scand J Gastroenterol. 2008; 43: 604-608Google Scholar In our study, 1 of 8 patients with LB exhibited NRH. Interestingly, some vascular changes existed before 6-TG treatment, which taking into account the short course of treatment received might suggest resulting in NRH associated factors resulting in NRH. Longer follow-up and larger cohort are required to assess this issue. Hübener et al8Hübener S. Oo Y.H. Than N.N. et al.Efficacy of 6-mercaptopurine as second-line treatment for patients with autoimmune hepatitis and azathioprine intolerance.Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2016; 14: 445-453Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (66) Google Scholar recently showed the relevance of 6-MP as a second-line treatment in AIH. Although response rate was similar to our results, the initial side effects recurred in 25% of patients, whereas in our study they were rare (11%) and differed from those experienced with azathioprine. This may be because contrary to 6-TG, 6-MP still shares metabolites with azathioprine. Similarly to our study, nonresponders to azathioprine did not respond to 6-MP. In conclusion, our results show that 6-TG could be considered as a relevant option for second-line therapy for AIH in azathioprine-intolerant patients.

Background and aims Portopulmonary hypertension (POPH) hampers survival of patients with cirrhosis and portal hypertension and may preclude liver transplantation (LT). Management of such patients with oral pulmonary vasoactive drugs (PVD) has not been standardized. Our aim was to assess the efficacy and safety of oral PVD for management of POPH. Methods All patients treated by oral PVD (bosentan, ambrisentan, sildenafil, tadalafil) for POPH were retrospectively studied. Significant response was defined for the patients who reached the following LT eligibility criteria: mean pulmonary artery pressure (MPAP) <35 mmHg or MPAP between 35 and 50 mmHg with pulmonary vascular resistance (PVR) <250 dyn s cm−5. Results 20 patients were followed for 38 (19–57) months. Oral PVD improved MPAP (−8 [−19, +2] mmHg), PVR (−201 [–344, –68] dyn s cm−5) and 6-min walk distance (+52 [−51, +112] m). Fifty-three percent of evaluable patients reached eligibility to LT criteria, of whom 5 were transplanted. Baseline MPAP > 51 mmHg and/or PVR > 536 dyn s cm−5 predicted non response to treatment. Five-years survival was 53%. No worsening of cirrhosis or serious adverse effect was recorded. Conclusion Oral pulmonary vasoactive drugs are safe in cirrhotic patients with POPH. These treatments improved hemodynamic conditions allowing patients access to liver transplantation eligibility.

Background: Currently, the recommended tacrolimus (TAC) trough level (Cmin) after liver transplantation (LT) is 6–10 ng/mL (when associated in triple immunosuppressive therapy). However, few studies have achieved the lower limit of this range, especially below 7 ng/mL. This study evaluated the efficacy of a target TAC Cmin of 4–7 ng/mL after LT. Methods: Of 1677 LTs performed between 2002 and 2017, 904 LT cases were analyzed. The cases were categorized into the following 3 groups and compared: low- (n = 247, 27.3%), intermediate- (n = 344, 37.9%), and high-exposure groups (n = 313, 34.5%) with TAC Cmin of 4–7 ng/mL, 7–10 ng/mL, and >10 ng/mL, respectively. In addition, propensity score matching was performed to reduce heterogeneity and population bias. Results: At months 1 and 3, when compared with the 2 other groups, the low-exposure group had similar grafts ( P = 0.75) and patient ( P = 0.77) survival, but lower alanine aminotransferase ( P < 0.001), bilirubin ( P < 0.001), international normalized ratio ( P = 0.046), and creatinine ( P < 0.001) levels. After propensity score matching, the bilirubin ( P < 0.001) and creatinine ( P = 0.001) levels in the low-exposure group still improved at months 3, but the graft ( P = 0.86) and patient ( P = 0.99) survival were still similar. Conclusions: A TAC Cmin of 4–7 ng/mL seems safe and capable of improving graft and kidney function. This finding should be confirmed in a prospective randomized trial.

Tacrolimus (TAC) is the main immunosuppressive drug in liver transplantation. Despite intensive therapeutic drug monitoring (TDM) that relies on whole blood trough concentration (TACblood), patients still present with acute cellular rejection or TAC-related toxic effects with concentrations within the therapeutic range. TAC concentration in peripheral blood mononuclear cells (TACPBMC) is considered as an efficient surrogate marker of TAC efficacy. However, it is still not applicable in daily practice. New TDM methods are therefore needed, especially during the early postoperative period. TAC is metabolized in the liver and eliminated through biliary excretion. We therefore hypothesised that TAC concentration measured in excreted bile (TACbileC) could be a relevant surrogate marker of its efficacy.The Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus Biliary Concentrations for Liver-Transplanted Patients (STABILE) study is a prospective monocentric trial. During the 7 first days after TAC therapy initiation, TACbileC was measured. The correlation between TACbileC and TACPBMC as well as between TACblood and TACPBMC was assessed. The correlations between TACbileC and liver graft function parameter or with occurrence of neurologic toxic effects were also evaluated.Between May 2016 and April 2017, 41 patients were analyzed. TACbileC was significantly correlated with TACPBMC (r = 0.25, P = 0.007). However, a better correlation was found between TACPBMC and TACblood (r = 0.53, P < 0.001) and was confirmed in multivariate analysis. However, only TACbileC was significantly correlated with liver graft function, such as factor V (r = 0.40, P = 0.009) or bilirubin level (r = 0.21, P = 0.01), and significantly lower in patients presenting with neurologic toxic effects (P < 0.001). Receiver operating characteristic curve analysis found that a TACbileC level lower than 0.20 ng/mL on day 2 after TAC therapy initiation was a good predictive marker of occurrence of neurotoxic effects (AUC = 0.81).TACbileC is not a better surrogate maker of TAC activity than TACblood. However, TACbileC could help predict the occurrence of TAC toxic effects when a T-tube is inserted. ClinicalTrials.gov identifier: NCT02820259.

BACKGROUNDLiver transplantation (LT) is the best treatment for patients with liver cancer or end stage cirrhosis, but it is still associated with a significant mortality.Therefore identifying factors associated with mortality could help improve patient management.The impact of iron metabolism, which could be a relevant therapeutic target, yield discrepant results in this setting.Previous studies suggest that increased serum ferritin is associated with higher mortality.Surprisingly iron deficiency which is a well described risk factor in critically ill patients has not been considered. AIMTo assess the impact of pre-transplant iron metabolism parameters on posttransplant survival. METHODSFrom 2001 to 2011, 553 patients who underwent LT with iron metabolism parameters available at LT evaluation were included.Data were prospectively recorded at the time of evaluation and at the time of LT regarding donor and recipient.Serum ferritin (SF) and transferrin saturation (TS) were studied as continuous and categorical variable.Cox regression analysis was used to

Portal vein thrombosis (PVT) is no longer a contraindication for liver transplantation (LT). While therapeutic anticoagulation (tAC) is recommended during the waiting period, there is no evidence for its usefulness in the prevention of PVT recurrence after LT.The aim of our study was to evaluate the role of tAC post-LT in the prevention of PVT recurrence.All adult LTs performed in two high-volume centers between 2003 and 2018 were retrospectively analysed. Only patients with PVT classified as Yerdel grade I or II and with standard portal reconstruction were included. PVT recurrence and tAC-associated morbidity within 1 year were compared between patients receiving tAC or not.During the study period, of 2612 LTs performed, 235 (9%) patients with PVT were included; 113 patients (48.1%) received post-LT tAC (tAC group) while 122 (51.9%) did not (non-tAC group). The incidence of bleeding events was significantly higher in the tAC group (26 [23%] vs. 5 [4.1%], P < .01) and the initial hospitalization duration was longer (21 vs. 17.5 days, P < .01). Within the first year, PVT recurrence was observed for 9 (3.8%) patients without any difference between the tAC and non-tAC groups (6 [5.1%] vs. 3 [2.5%], P = .39). The only identified risk factor for PVT recurrence was the recipients' age (odds ratio= 0.94, P = .03). Graft (P = .11) and patient (P = .44) survival were similar between the two groups.Therapeutic anticoagulation is not necessary in the prevention of grade I/II PVT recurrence and is associated with higher morbidity and longer hospital stay.