Objective To investigate duration of the period between diabetes onset and its clinical diagnosis. Research Design and Methods Two population-based groups of white patients with non-insulin-dependent diabetes (NIDDM) in the United States and Australia were studied. Prevalence of retinopathy and duration of diabetes subsequent to clinical diagnosis were determined for all subjects. Weighted linear regression was used to examine the relationship between diabetes duration and prevalence of retinopathy. Results Prevalence of retinopathy at clinical diagnosis of diabetes was estimated to be 20.8% in the U.S. and 9.9% in Australia and increased linearly with longer duration of diabetes. By extrapolating this linear relationship to the time when retinopathy prevalence was estimated to be zero, onset of detectable retinopathy was calculated to have occurred ∼ 4–7 yr before diagnosis of NIDDM. Because other data indicate that diabetes may be present for 5 yr before retinopathy becomes evident, onset of NIDDM may occur 9–12 yr before its clinical diagnosis. Conclusions These findings suggest that undiagnosed NIDDM is not a benign condition. Clinically significant morbidity is present at diagnosis and for years before diagnosis. During this preclinical period, treatment is not being offered for diabetes or its specific complications, despite the fact that reduction in hyperglycemia, hypertension, and cardiovascular risk factors is believed to benefit patients. Imprecise dating of diabetes onset also obscures investigations of the etiology of NIDDM and studies of the nature and importance of risk factors for diabetes complications.

OBJECTIVE—To determine the population-based prevalence of diabetes and other categories of glucose intolerance (impaired glucose tolerance [IGT] and impaired fasting glucose [IFG]) in Australia and to compare the prevalence with previous Australian data. RESEARCH DESIGN AND METHODS—A national sample involving 11,247 participants aged ≥25 years living in 42 randomly selected areas from the six states and the Northern Territory were examined in a cross-sectional survey using the 75-g oral glucose tolerance test to assess fasting and 2-h plasma glucose concentrations. The World Health Organization diagnostic criteria were used to determine the prevalence of abnormal glucose tolerance. RESULTS—The prevalence of diabetes in Australia was 8.0% in men and 6.8% in women, and an additional 17.4% of men and 15.4% of women had IGT or IFG. Even in the youngest age group (25–34 years), 5.7% of subjects had abnormal glucose tolerance. The overall diabetes prevalence in Australia was 7.4%, and an additional 16.4% had IGT or IFG. Diabetes prevalence has more than doubled since 1981, and this is only partially explained by changes in age profile and obesity. CONCLUSIONS—Australia has a rapidly rising prevalence of diabetes and other categories of abnormal glucose tolerance. The prevalence of abnormal glucose tolerance in Australia is one of the highest yet reported from a developed nation with a predominantly Europid background.

Previously published cohort studies in clinical populations have suggested that obstructive sleep apnea (OSA) is a risk factor for mortality associated with cardiovascular disease. However, it is unknown whether sleep apnea is an independent risk factor for all-cause mortality in a community-based sample free from clinical referral bias. Residents of the Western Australian town of Busselton underwent investigation with a home sleep apnea monitoring device (MESAM IV). OSA was quantified via the respiratory disturbance index (RDI). Mortality status was determined in 397/400 participants (99.3%) after up to 14 years (mean follow-up 13.4 years) by data matching with the Australian National Death Index and the Western Australian Death Register. Univariate analyses and multivariate Cox proportional hazards modelling were used to ascertain the association between sleep apnea and mortality after adjustment for age, gender, body mass index, mean arterial pressure, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, diabetes, and medically diagnosed angina in those free from heart attack or stroke at baseline (n = 380). Among the 380 participants, 18 had moderate-severe OSA (RDI ≥15/hr, 6 deaths) and 77 had mild OSA (RDI 5 to <15/hr, 5 deaths). Moderate-to-severe OSA was independently associated with greater risk of all-cause mortality (fully adjusted hazard ratio [HR] = 6.24, 95% CL 2.01, 19.39) than non-OSA (n = 285, 22 deaths). Mild OSA (RDI 5 to <15/hr) was not an independent risk factor for higher mortality (HR = 0.47, 95% CL 0.17, 1.29). Moderate-to-severe sleep apnea is independently associated with a large increased risk of all-cause mortality in this community-based sample.

Importance

 The prevalence of cardiometabolic multimorbidity is increasing. 

Objective

 To estimate reductions in life expectancy associated with cardiometabolic multimorbidity. 

Design, Setting, and Participants

 Age- and sex-adjusted mortality rates and hazard ratios (HRs) were calculated using individual participant data from the Emerging Risk Factors Collaboration (689 300 participants; 91 cohorts; years of baseline surveys: 1960-2007; latest mortality follow-up: April 2013; 128 843 deaths). The HRs from the Emerging Risk Factors Collaboration were compared with those from the UK Biobank (499 808 participants; years of baseline surveys: 2006-2010; latest mortality follow-up: November 2013; 7995 deaths). Cumulative survival was estimated by applying calculated age-specific HRs for mortality to contemporary US age-specific death rates. 

Exposures

 A history of 2 or more of the following: diabetes mellitus, stroke, myocardial infarction (MI). 

Main Outcomes and Measures

 All-cause mortality and estimated reductions in life expectancy. 

Results

 In participants in the Emerging Risk Factors Collaboration without a history of diabetes, stroke, or MI at baseline (reference group), the all-cause mortality rate adjusted to the age of 60 years was 6.8 per 1000 person-years. Mortality rates per 1000 person-years were 15.6 in participants with a history of diabetes, 16.1 in those with stroke, 16.8 in those with MI, 32.0 in those with both diabetes and MI, 32.5 in those with both diabetes and stroke, 32.8 in those with both stroke and MI, and 59.5 in those with diabetes, stroke, and MI. Compared with the reference group, the HRs for all-cause mortality were 1.9 (95% CI, 1.8-2.0) in participants with a history of diabetes, 2.1 (95% CI, 2.0-2.2) in those with stroke, 2.0 (95% CI, 1.9-2.2) in those with MI, 3.7 (95% CI, 3.3-4.1) in those with both diabetes and MI, 3.8 (95% CI, 3.5-4.2) in those with both diabetes and stroke, 3.5 (95% CI, 3.1-4.0) in those with both stroke and MI, and 6.9 (95% CI, 5.7-8.3) in those with diabetes, stroke, and MI. The HRs from the Emerging Risk Factors Collaboration were similar to those from the more recently recruited UK Biobank. The HRs were little changed after further adjustment for markers of established intermediate pathways (eg, levels of lipids and blood pressure) and lifestyle factors (eg, smoking, diet). At the age of 60 years, a history of any 2 of these conditions was associated with 12 years of reduced life expectancy and a history of all 3 of these conditions was associated with 15 years of reduced life expectancy. 

Conclusions and Relevance

 Mortality associated with a history of diabetes, stroke, or MI was similar for each condition. Because any combination of these conditions was associated with multiplicative mortality risk, life expectancy was substantially lower in people with multimorbidity.

BackgroundLow-risk limits recommended for alcohol consumption vary substantially across different national guidelines. To define thresholds associated with lowest risk for all-cause mortality and cardiovascular disease, we studied individual-participant data from 599 912 current drinkers without previous cardiovascular disease.MethodsWe did a combined analysis of individual-participant data from three large-scale data sources in 19 high-income countries (the Emerging Risk Factors Collaboration, EPIC-CVD, and the UK Biobank). We characterised dose–response associations and calculated hazard ratios (HRs) per 100 g per week of alcohol (12·5 units per week) across 83 prospective studies, adjusting at least for study or centre, age, sex, smoking, and diabetes. To be eligible for the analysis, participants had to have information recorded about their alcohol consumption amount and status (ie, non-drinker vs current drinker), plus age, sex, history of diabetes and smoking status, at least 1 year of follow-up after baseline, and no baseline history of cardiovascular disease. The main analyses focused on current drinkers, whose baseline alcohol consumption was categorised into eight predefined groups according to the amount in grams consumed per week. We assessed alcohol consumption in relation to all-cause mortality, total cardiovascular disease, and several cardiovascular disease subtypes. We corrected HRs for estimated long-term variability in alcohol consumption using 152 640 serial alcohol assessments obtained some years apart (median interval 5·6 years [5th–95th percentile 1·04–13·5]) from 71 011 participants from 37 studies.FindingsIn the 599 912 current drinkers included in the analysis, we recorded 40 310 deaths and 39 018 incident cardiovascular disease events during 5·4 million person-years of follow-up. For all-cause mortality, we recorded a positive and curvilinear association with the level of alcohol consumption, with the minimum mortality risk around or below 100 g per week. Alcohol consumption was roughly linearly associated with a higher risk of stroke (HR per 100 g per week higher consumption 1·14, 95% CI, 1·10–1·17), coronary disease excluding myocardial infarction (1·06, 1·00–1·11), heart failure (1·09, 1·03–1·15), fatal hypertensive disease (1·24, 1·15–1·33); and fatal aortic aneurysm (1·15, 1·03–1·28). By contrast, increased alcohol consumption was log-linearly associated with a lower risk of myocardial infarction (HR 0·94, 0·91–0·97). In comparison to those who reported drinking >0–≤100 g per week, those who reported drinking >100–≤200 g per week, >200–≤350 g per week, or >350 g per week had lower life expectancy at age 40 years of approximately 6 months, 1–2 years, or 4–5 years, respectively.InterpretationIn current drinkers of alcohol in high-income countries, the threshold for lowest risk of all-cause mortality was about 100 g/week. For cardiovascular disease subtypes other than myocardial infarction, there were no clear risk thresholds below which lower alcohol consumption stopped being associated with lower disease risk. These data support limits for alcohol consumption that are lower than those recommended in most current guidelines.FundingUK Medical Research Council, British Heart Foundation, National Institute for Health Research, European Union Framework 7, and European Research Council.

A strong sense of community has been associated with improved wellbeing, increased feelings of safety and security, participation in community affairs and civic responsibility. Although interest in how the broader built environment influences sense of community is gaining momentum, there is a dearth of empirical research examining the association between sense of community and the quality of public space. This study investigates the relationship between four public spaces – Public Open Space (POS), community centres, schools and shops – and sense of community in residents of new housing developments in the Perth metropolitan area, Western Australia. Data was obtained from a cross-sectional survey (n = 911), a POS audit, and Geographical Information Systems, and analysed using linear regression. The perceived quality of neighbourhood POS and shops was significantly and positively associated with sense of community. This relationship appears to be unaffected by how frequently people use these spaces. High quality public spaces may be important settings for enhancing sense of community within residents of new housing developments.

Background Previous studies suggest that laparoscopic cholecystectomy (LC) is associated with an increased risk of intraoperative injury involving the bile ducts, bowel, and vascular structures compared with open cholecystectomy (OC). Population-based studies are required to estimate the magnitude of the increased risk, to determine whether this is changing over time, and to identify ways by which this might be reduced. Methods Suspected cases of intraoperative injury associated with cholecystectomy in Western Australia in the period 1988 to 1994 were identified from routinely collected hospital statistical records and lists of persons undergoing postoperative endoscopic retrograde cholangiopancreatography. The case records of suspect cases were reviewed to confirm the nature and site of injury. Ordinal logistic regression was used to estimate the risk of injury associated with LC compared with OC after adjusting for confounding factors. Results After the introduction of LC in 1991, the proportion of all cholecystectomy cases with intraoperative injury increased from 0.67% in 1988-90 to 1.33% in 1993-94. Similar relative increases were observed in bile duct injuries, major bile leaks, and other injuries to bowel or vascular structures. Increases in intraoperative injury were observed in both LC and OC. After adjustment for age, gender, hospital type, severity of disease, intraoperative cholangiography, and calendar period, the odds ratio for intraoperative injury in LC compared with OC was 1.79. Operative cholangiography significantly reduced the risk of injury. Conclusion Operative cholangiography has a protective effect for complications of cholecystectomy. Compared with OC, LC carries a nearly twofold higher risk of major bile, vascular, and bowel complications. Further study is required to determine the extent to which potentially preventable factors contribute to this risk.

Background: The physical environment plays an important role in influencing participation in physical activity, although which factors of the physical environment have the greatest effect on patterns of activity remain to be determined. We describe the development of a comprehensive instrument to measure the physical environmental factors that may influence walking and cycling in local neighborhoods and report on its reliability. Methods: Following consultation with experts from a variety of fields and a literature search, we developed a Systematic Pedestrian and Cycling Environmental Scan (SPACES) instrument and used it to collect data over a total of 1987 kilometers of roads in metropolitan Perth, Western Australia. The audit instrument is available from the first author on request. Additional environmental information was collected using desktop methods and geographic information systems (GIS) technology. We assessed inter- and intra-rater reliability of the instrument among the 16 observers who collected the data. Results: The observers reported that the audit instrument was easy to use. Both inter- and intra-rater reliability of the environmental scan instrument were generally high. Conclusions: Our instrument provides a reliable, practical, and easy-to-use method for collecting detailed "street-level" data on physical environmental factors that are potential influences on walking in local neighborhoods.

Free AccessSnoringSleep Apnea and 20-Year Follow-Up for All-Cause Mortality, Stroke, and Cancer Incidence and Mortality in the Busselton Health Study Cohort Nathaniel S. Marshall, Ph.D., Keith K.H. Wong, MB.BS., Ph.D., Stewart R.J. Cullen, MB.BS., Matthew W. Knuiman, Ph.D., Ronald R. Grunstein, M.D., Ph.D. Nathaniel S. Marshall, Ph.D. Address correspondence to: Nathaniel Marshall, Sydney Nursing School MO2, University of Sydney, Sydney, Australia+61 2 9351 0829 E-mail Address: [email protected] NHMRC Centre for Integrated Research and Understanding of Sleep (CIRUS), Woolcock Institute of Medical Research, University of Sydney, Sydney, Australia Sydney Nursing School, University of Sydney, Sydney, Australia Search for more papers by this author , Keith K.H. Wong, MB.BS., Ph.D. NHMRC Centre for Integrated Research and Understanding of Sleep (CIRUS), Woolcock Institute of Medical Research, University of Sydney, Sydney, Australia Department of Respiratory and Sleep Medicine, Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia Search for more papers by this author , Stewart R.J. Cullen, MB.BS. Western Australian Sleep Disorders Research Institute, Perth, Australia Search for more papers by this author , Matthew W. Knuiman, Ph.D. School of Population Health, University of Western Australia, Perth, Australia Search for more papers by this author , Ronald R. Grunstein, M.D., Ph.D. NHMRC Centre for Integrated Research and Understanding of Sleep (CIRUS), Woolcock Institute of Medical Research, University of Sydney, Sydney, Australia Department of Respiratory and Sleep Medicine, Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia Search for more papers by this author Published Online:April 15, 2014https://doi.org/10.5664/jcsm.3600Cited by:301SectionsAbstractPDF ShareShare onFacebookTwitterLinkedInRedditEmail ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack Citations AboutABSTRACTObjective:To ascertain whether objectively measured obstructive sleep apnea (OSA) independently increases the risk of all cause death, cardiovascular disease (CVD), coronary heart disease (CHD), stroke or cancerDesign:Community-based cohortSetting and Participants:400 residents of the Western Australian town of BusseltonMeasures:OSA severity was quantified via the respiratory disturbance index (RDI) as measured by a single night recording in November-December 1990 using the MESAM IV device, along with a range of other risk factors. Follow-up for deaths and hospitalizations was ascertained via record linkage to the end of 2010.Results:We had follow-up data in 397 people and then removed those with a previous stroke (n = 4) from the mortality/ CVD/CHD/stroke analyses and those with cancer history from the cancer analyses (n = 7). There were 77 deaths, 103 cardiovascular events (31 strokes, 59 CHD) and 125 incident cases of cancer (39 cancer fatalities) during 20 years follow-up. In fully adjusted models, moderate-severe OSA was significantly associated with all-cause mortality (HR = 4.2; 95% CI 1.9, 9.2), cancer mortality (3.4; 1.1, 10.2), incident cancer (2.5; 1.2, 5.0), and stroke (3.7; 1.2, 11.8), but not significantly with CVD (1.9; 0.75, 4.6) or CHD incidence (1.1; 0.24, 4.6). Mild sleep apnea was associated with a halving in mortality (0.5; 0.27, 0.99), but no other outcome, after control for leading risk factors.Conclusions:Moderate-to-severe sleep apnea is independently associated with a large increased risk of all-cause mortality, incident stroke, and cancer incidence and mortality in this community-based sample.Commentary:A commentary on this article appears in this issue on page 363.Citation:Marshall NS; Wong KK; Cullen SR; Knuiman MW; Grunstein RR. Sleep apnea and 20-year follow-up for all-cause mortality, stroke, and cancer incidence and mortality in the Busselton health study cohort. J Clin Sleep Med 2014;10(4):355-362.INTRODUCTIONObstructive sleep apnea (OSA) is a common condition, affecting around 5% of the middle-aged population.1 In its severe form it appears to increase risk for premature mortality and cardiovascular diseases, including stroke,2–8 but perhaps not coronary heart disease.9 Intermittent hypoxia, repetitive arousal from sleep or the large intrathoracic pressure swings and increased sleeping blood pressure which are characteristic of OSA are generally thought to be the most likely causal pathway through which OSA causes cardiovascular disease (CVD).10–12 More recently severe sleep apnea has been linked with an increased risk of cancer.13–16Mild sleep apnea is far more common than severe sleep apnea but it has not yet been widely confirmed that mild OSA contributes to increases in public health diseases in the way that severe OSA seems to.17 Using 20-year follow-up data from the Busselton Sleep Cohort, we investigated whether sleep apnea was associated with all-cause mortality, cardiovascular disease, coronary heart disease, stroke, and cancer (both incidence and mortality), while controlling for the leading risk factors for these outcomes and paying particular attention to whether mild sleep apnea was harmful.BRIEF SUMMARYCurrent Knowledge/Study Rationale: Obstructive sleep apnea is known to increase the risk for mortality stroke and more recently cancer in studies from Spain and the USA. Further data are needed to ascertain confirm the cancer association, the significance of mild OSA and the potential long-term effects of OSA on women.Study Impact: Sleep apnea is an important disease of public health significance that increases mortality, stroke and cancer risk in a community-based population. Mild OSA does not appear to increase mortality risk and may even protect people from the effects of other established risk factors.METHODSIn November-December 1990 we used the MESAM IV device to assess snoring and sleep apnea in 400 residents of the rural town of Busselton in the state of Western Australia who already belonged to the ongoing Busselton Health Study. The MESAM IV (Madaus Medizen-Elektronik, Freiberg, Germany), is a 4-channel portable home-monitoring device used to quantify sleep disordered breathing via the measurement of snoring by audio recording, heart rate, oxygen saturation, and body position. The full methods for implementation and manual scoring of snoring and OSA are described in the original prevalence paper.18 From this dataset we have previously reported 3 manuscripts related to OSA and snoring outcomes,2,17,19 but have only reported on the effects of OSA out to 14 years follow-up. The parent Busselton Health Study is an ongoing representative and comprehensive survey of residents in the Shire of Busselton in the South-West region of Western Australia. The survey invites the participation of all individuals on the Commonwealth of Australia electoral roll, enrolment on which is compulsory for all Australian citizens aged over 18.Sample ConstructionMenThe two-stage sampling process has already been described elsewhere.18 Briefly, all men aged 40-65 on the Busselton Health Study Register were sent the initial sleep questionnaire (n = 758), of whom 486 responded. These 486 men were randomly telephoned until a sample of 311 had been recruited for an at-home overnight study (all available study appointments were filled—we undertook as many sleep studies as logistics would allow). Five respondents who were invited to participate in the overnight study declined the invitation. Two hundred ninety-four of these overnight study recordings were of adequate quality to score, and 293 men had matched longitudinal data.WomenAll women aged 40-65 on the register (n = 810) were sent the sleep questionnaire; 537 responded. At-home overnight studies were undertaken in equal numbers from the 3 categories of snoring (never, sometimes, and almost always/always, each n = 38) so as to ensure some cases of OSA. Women were randomly telephoned until a sample of 114 had been recruited and all the available remaining study appointments had been filled. Six women who were telephoned declined participation. One hundred six of these recordings were of adequate quality to score; 104 women had matched longitudinal data. Fewer women than men were sampled for financial and logistic reasons because in 1990 sleep apnea was thought to be a relatively rare condition in women before the publication of the Wisconsin cohort in 1993.20Outcomes: Mortality and Vitality Ascertainment, Cardiovascular and Stroke EventsThe Human Research Ethics Committee of the Health Department of Western Australia gave permission to access the hospital admission, cancer registration and death records for Busselton health survey participants from 1981 to 2010. These data were accessed via record linkage to the statewide Western Australian Data Linkage System that includes the Hospital Morbidity Data System containing records of all hospital admissions from public and private hospitals in Western Australia, the Western Australian Cancer Registry that contains records from all cancer registrations in Western Australia, and the Western Australian Death register that contains all deaths among residents of Western Australia (including deaths registered in other states of Australia).21,22Hospital admissions and cancer registrations from 1981 to 1990 were used to define the history variables for the 1990 Sleep survey cohort. History of cardiovascular disease (ICD9 390-459, ICD10 I00-I99, G45), history of coronary heart disease (ICD9 410-414, ICD10 I20-I25), and history of stroke (ICD9 430-437, ICD10 I60-I68, G45) were defined as having any hospital admission with a primary or secondary discharge diagnosis matching the ICD coding ranges during 1981 to 1990. History of cancer was defined as having any cancer registration from 1981 to 1990. Death records from 1991 to 2010 were used to define mortality outcomes time-to-death (any cause), time-to-death from cardiovascular diseases (ICD9 390-459, ICD10 I00-I99, G45), and time-to-death from cancer (ICD9 140-200, ICD10 C00-C97). Hospital admissions, cancer registrations, and death records from 1991 to 2010 were used to define the morbidity event outcome variables. Time-to-next cardiovascular event was defined as time to first hospital admission with primary diagnosis of coronary heart disease (ICD9 410-414; ICD10 I20-25), stroke (ICD9 430-437; ICD10 I60-68, G45), congestive heart failure (ICD9 428; ICD10 I50), peripheral arterial disease (ICD9 440-448; ICD10 I70-79), or death from cardiovascular disease (ICD9 390-459; ICD10 I00-99, G45). Time-to-next coronary heart disease event was defined as time to first hospital admission with primary diagnosis of coronary heart disease or death from coronary heart disease. Strokes and cancers were similarly defined (skin cancer ICD10 C43-C44). The rationale for investigating non-skin cancers was driven by the importance of melanomas in Australia. Follow-up for all time-to-event outcomes terminated upon death, departure from Western Australia (if known), or 31 December 2010.Exposure VariablesExposure to sleep apnea was quantified by the respiratory disturbance index (RDI), which is calculated by summing the total number of respiratory disturbances and dividing by the participant-estimated hours of sleep to give an event rate per hour. Respiratory disturbances were defined as oxygen desaturations ≥ 3% from the preceding baseline level that were accompanied by either (a) an increased heart rate ≥ 10 beats/min and/or (b) a burst of snoring associated with commencement and termination of the desaturation event (i.e., an audible apnea). Hours of sleep were estimated using lights off and lights on time.Anthropometric variables were measured on the evening before the sleep study and included height, weight, abdominal height while supine (sagittal diameter), as well as neck, waist, and hip circumference. Blood pressure was then measured twice via an electronic sphygmomanometer (Spacelabs, Redmond, WA) with measurements ≥ 5 min apart in the supine position and after the participant had been lying quietly ≥ 10 min, which were averaged.Smoking status was ascertained via questionnaire by asking whether the patient was a current, former, or never smoker. Former and current smokers were queried about smoking duration and use in order to calculate pack years. Alcohol consumption patterns were queried in order to calculate the approximate grams of alcohol consumption per week. Fasting blood samples were taken the morning after the overnight study for blood glucose and total and HDL cholesterol and analyzed using standard assay methods at the Western Australian State Health laboratories. History of stroke was also ascertained via questionnaire. Record linkage data on cardiovascular incidents, coronary heart disease, stroke, and cancer were used to exclude participants at baseline in the relevant models.Data Handling and Statistical AnalysesAnalyses were undertaken (by NSM) using SAS (v 9.2 SAS institute NC, USA). For sleep apnea we used the same standard clinical cut points23 we have previously used.2,17,19 No or subclinical sleep apnea served as the reference category (i.e., 0 to 4 respiratory disturbances/h), and the 2 sleep apnea categories were mild (5 to 14 RDI) and moderate-to-severe OSA (≥ 15 RDI). We were unable to examine severe OSA because only 3 participants had an RDI ≥ 30.Previously established risk factors were analyzed with the variables transformed or parameterized to maximize model fit (using improved Akaike's information criteria; AIC) and to reduce the chance that any observed association was due to poor controlling of known risk-factors. Mean arterial pressure (2/3*Systolic+1/3*Diastolic) gave the best blood pressure fit. Body habitus was characterized in a numbers of ways: BMI classified into normal/overweight/obese (< 25, 25 to < 30, or 30 kg/m2); central obesity was calculated by waist circumference categorized into small, medium, and large for each gender grouping according to governmental recommendations ( http://www.measureup.gov.au) and by sagittal diameter (abdominal height when lying down in cm). Smoking defined categorically (never, ex, current) had the best fit, whereas pack years was not significant.Univariate associations between risk factors and time-to-event outcomes were investigated with Cox proportional hazards models using χ2 tests for significance. We also used Kaplan-Meier curves to produce the figures. All risk factors were also investigated for their association with sleep apnea using χ2, Fisher exact, ANOVA, or Kruskal-Wallis tests, where appropriate.Cox regression modelling was used to estimate the effect of sleep apnea (as a categorical and continuous variable) on the time-to-event outcomes before (unadjusted) and after adjustment for other risk factors. Regardless of univariate association, the following risk factors were forced into the fully adjusted mortality, CVD, and CHD and stroke models because of known associations with snoring, OSA, or mortality/CVD/CHD/ stroke: age, gender, obesity, smoking status, blood pressure, total cholesterol, high density lipoprotein (HDL) cholesterol, angina, cancer history, and diabetes. Similarly, in the cancer models we forced age, gender, smoking, and obesity (using various combinations to minimize AIC). Other risk factors were examined for independent association with outcomes when they exhibited some evidence of a univariate association with either the outcomes or with sleep apnea (p < 0.1). In sensitivity analyses we stratified by gender and ignored all cases that were censored with the first 2 years of the cohort's inception. We removed from analyses the small numbers of participants with missing data in any of the fields used in the multivariable models. Proportional hazards assumptions were checked plotting Schoenfeld residuals.RESULTSWe had sleep apnea and follow-up data in 397 participants. Those participants with data linkage or questionnaires indicating a history of stroke (n = 4) were excluded from mortality and CVD analyses leaving an analytical sample of 393 people (n = 102 females; 98% of the original cohort). In the cancer analyses we excluded 7 people with cancer history. Moderate-severe OSA was present in 18 (4.6%) people, mild OSA in 81 (20.6%) and no or subclinical OSA in 294 (74.8%) with 77 deaths (19.6%), 103 (26.2%; 17 fatalities) CVD events, 31 (7.9%) strokes, 59 CHD events, and 125 cancer events (32.1%; 39 fatalities, from n = 390). There were too few cardiovascular disease fatalities (or fatal coronary heart disease/stroke), or colorectal or prostate cancers for separate analysis (all < 20 events). The analyses had 7358 person-years of observation.Figures 1–6 illustrate Kaplan Meier plots plus associated log rank tests of the 6 outcomes. Table 1 shows the associations of risk factors with clinical sleep apnea severities. Table 2 shows the univariate and multivariate associations between sleep apnea severity (continuous and categorical) and mortality, incident CVD, stroke, and CHD events. Table 3 does the same thing with cancer mortality and incidence and the incidence of non-skin cancers. The reason for analyzing the non-skin cancers was because melanomas might be sensitive to intermittent hypoxia,13 but that there were too few melanomas to analyze directly. So we have chosen to estimate their potential effect on overall cancer incidence by removing them to see whether the hazard ratios might appreciably change.Figure 1: The univariate association between sleep apnea and all-cause mortality.The vertical axis indicates the cumulative number of deaths was higher across the 20 years (horizontal axis) in those people with moderate-severe sleep apnea (respiratory disturbance index [RDI] ≥ 15/h: the green line) compared to those with mild sleep apnea (RDI 5-14: the red line) or those with no sleep apnea (RDI < 5: the blue line). The numbers just above the horizontal axis indicate the numbers of people being observed at each 2-year time point in each of the sleep apnea groups. The shaded areas around the lines represent the 95% confidence intervals.Download FigureFigure 2: The univariate association between sleep apnea and cancer mortality.The vertical axis indicates the cumulative number of deaths attributed to cancer was higher across the 20 years (horizontal axis) in those people with moderate-severe sleep apnea (respiratory disturbance index [RDI] ≥ 15/h: the green line) compared to those with mild sleep apnea (RDI 5-14: the red line) or those with no sleep apnea (RDI < 5: the blue line). The numbers just above the horizontal axis indicate the numbers of people being observed at each 2-year time point in each of the sleep apnea groups. The shaded areas around the lines represent the 95% confidence intervals.Download FigureFigure 3: The univariate association between sleep apnea and the incidence of cancer.The vertical axis indicates the cumulative number cancer diagnoses was higher across the 20 years (horizontal axis) in those people with moderate-severe sleep apnea (respiratory disturbance index [RDI] ≥ 15/h: the green line) compared to those with mild sleep apnea (RDI 5-14: the red line) or those with no sleep apnea (RDI < 5: the blue line). The numbers just above the horizontal axis indicate the numbers of people being observed at each 2-year time point in each of the sleep apnea groups. The shaded areas around the lines represent the 95% confidence intervals.Download FigureFigure 4: The univariate association between sleep apnea and incident stroke.The vertical axis indicates the cumulative number hospitalizations or deaths from stroke was higher across the 20 years (horizontal axis) in those people with moderate-severe sleep apnea (respiratory disturbance index [RDI] ≥ 15/h: the green line) compared to those with mild sleep apnea (RDI 5-14: the red line) or those with no sleep apnea (RDI < 5: the blue line). The numbers just above the horizontal axis indicate the numbers of people being observed at each 2-year time point in each of the sleep apnea groups. The shaded areas around the lines represent the 95% confidence intervals.Download FigureFigure 5: The univariate association between sleep apnea and incidence of cardiovascular disease.The vertical axis indicates the cumulative number of hospitalizations or deaths from coronary heart disease was not statistically higher across the 20 years (horizontal axis) in those people with moderate-severe sleep apnea (respiratory disturbance index [RDI] ≥ 15/h: the green line) compared to those with mild sleep apnea (RDI 5-14: the red line) or those with no sleep apnea (RDI < 5: the blue line). The numbers just above the horizontal axis indicate the numbers of people being observed at each 2-year time point in each of the sleep apnea groups. The shaded areas around the lines represent the 95% confidence intervals.Download FigureFigure 6: The univariate association between sleep apnea and the incidence of coronary heart disease.The vertical axis indicates the cumulative number of hospitalizations or deaths from coronary heart disease was not statistically higher across the 20 years (horizontal axis) in those people with moderate-severe sleep apnea (respiratory disturbance index [RDI] ≥ 15/h—the green line) compared to those with mild sleep apnea (RDI 5-14—the red line) or those with no sleep apnea (RDI < 5—the blue line). The numbers just above the horizontal axis indicate the numbers of people being observed at each 2-year time point in each of the sleep apnea groups. The shaded areas around the lines represent the 95% confidence intervals.Download FigureTable 1 Association of sleep apnea with risk factors for cardiovascular disease and cancerTable 1 Association of sleep apnea with risk factors for cardiovascular disease and cancerTable 2 Association of sleep apnea with mortality, cardiovascular events, coronary heart disease, and strokesTable 2 Association of sleep apnea with mortality, cardiovascular events, coronary heart disease, and strokesTable 3 Association of sleep apnea with cancer mortality, incidence, and non-skin cancer incidenceTable 3 Association of sleep apnea with cancer mortality, incidence, and non-skin cancer incidenceWe also ran our fully adjusted models using a sex by OSA interaction and stratified the models presented in Tables 2 and 3. Interaction between gender and sleep apnea was not significant, and in the model stratified by gender, both genders were at increased risk of mortality (men HR = 3.1; 95% CI 1.2, 7.9, p = 0.02; women 25.1; 2.8, 227, p < 0.01). Hazard ratios for women were elevated in other outcome analyses but were not statistically significant, possibly due to severe under-powering. Ignoring all of the participants censored within the first 2 years did not change the size or statistical significance of any of the categorical models presented in Tables 2 or 3. We have not presented any analyses of the potential effects of OSA treatments because we believe that none of the cases were treated for their sleep apnea. The third author of the manuscript is the sleep physician for the district and set up a clinic to treat those informed of their OSA diagnosis at the baseline visit, but none presented.DISCUSSIONPeople with moderate-severe sleep apnea have a marked elevated risk of mortality, cancer and stroke compared to people without sleep apnea. This excess mortality is not explained by the established leading risk factors for cardiovascular disease or cancer. Traditionally sleep apnea is thought to increase mortality primarily through cardiovascular disease. While we did observe some increased risk for incident cardiovascular disease and coronary heart disease, these were not statistically significant. However, people with moderate-severe sleep apnea are at large increased risk for stroke in the Busselton Sleep Cohort, as they are in other when they have severe OSA in other studies.4,5 We have also observed that sleep apnea is an independent risk for both incident cancer and for overall cancer mortality.13,14 The effect of sleep apnea on cancer risk might also provide an additional mechanism by which obesity reduction is associated with reduced cancer risk.24 Our estimates for cancer mortality in the moderate-to-severe range (adjHR 3.4) are consistent with those estimated from the Wisconsin Cohort recently which reported the HR for moderate OSA of 2.0 and severe OSA of 4.8.We have analyzed all of these big public health outcomes together in one report to give an overall effect of sleep apnea. Mortality and morbidity in OSA seem to be driven by a combination of cancer and cardiovascular disease (particularly stroke). This overall elevation in mortality from a range of causes may be making it difficult to confirm statistically the cardiovascular component here, specifically. This may also be partly due to the Busselton having lower CVD rates than surrounding areas and Western Australia in general.25 But the lack of association between sleep apnea and coronary heart disease was also reported by the Sleep Heart Health Study.9 Regardless, the hazard for overall mortality is large (4.2, 95% CI 1.9, 9.2), unexplained by traditional risk factors, and sleep apnea is a common condition making it a disease of significant public health impact. The hazard ratios we report tend to be a little higher than those reported by other cohorts, probably because we do not think that the sleep apnea we observed was ever treated despite an invitation to see a sleep physician. Effective sleep apnea treatment could reduce risk and treatment of the population would bias towards a null finding.Community-based studies have so far not been able to confirm that sleep apnea is bad for women. In the fully adjusted mortality model we found a statistically elevated mortality risk in women with moderate-severe OSA (HR 25.1; 95% CI 2.8, 227, p < 0.01). However this analysis is based on a small number of people and a very small number of people with moderate-severe OSA and should be interpreted with caution. We were not able to show a statistically significant increase for women in any of the other models. Our results are consilient with those from the Spanish multicenter clinical cohort26 who have recently reported that CPAP treatment in women reduced CVD mortality, although we have been unable to confirm that mortality is CVD-related. Quantification of the effects of OSA in women may require a multi-cohort approach or more time in the larger cohorts to confirm.Mild sleep apnea (stopping breathing 5 to 15 times per hour of sleep) was associated with a halving of the risk for all-cause mortality (but no other outcome). However, it only did this in fully adjusted models (see Table 2 and also see lack of risk in Figure 1). We also indirectly tested the potential for mild sleep apnea to be helpful or harmful in the linear models presented at the bottoms of Tables 2 and 3; these were either nonsignificant or less predictive than separating the severities of sleep apnea into independent categories. We tentatively suggest this might mean that mild sleep apnea protects people against the effects of their other clustered cardiometabolic risk factors. So a person with multiple traditional risk factors has a lower chance of death if they also have a case of mild sleep apnea than if they did not have any sleep apnea. Mild sleep apnea has been observed to protect against death previously and might be biologically plausible if a mild case of sleep apnea has beneficial effects in the same way that exercise while awake does.27 Another potential mechanism might be ischemic preconditioning. People with sleep apnea who survive a myocardial infarction appear to be protected against some of the damage.28 However, this fails to explain why mild OSA was nonsignificantly associated with protection against cancer (see Table 3).Potential limitations of the study include the measurement of sleep apnea using the MESAM IV device, rather than full polysomnography. However, this device had very close agreement with standard polysomnography in terms of quantifying sleep apnea (ICC = 0.98) in the original prevalence study, as well as being validated by other research groups.18,29,30 Underpowering is probably the biggest limitation to the Busselton Sleep Cohort, particularly with only 18 people in the highest exposure category. Some of the estimates we provide, like those for mortality in women, have very large confidence intervals. Our ability to control for some cancer risk factors was limited in this study, due to the historical focus of the cohort on respiratory health and we are unable to control for a number of known carcinogens and protective factors, particularly occupational confounders. Our results could be sensitive to the misclassification of hospital diagnoses and causes of death. Hospital morbidity codes for CHD31 and stroke32 have been previously validated, as have vascular deaths.33 Death certificate data in Australia rarely misclassifies alive people as having died, so the ascertainment of mortality is unlikely to be inaccurate, but people who die overseas may be missing.22 Finally, the external validity of these findings might be questionable because all of the data arise from people living in one town in Western Australia.CONCLUSIONSModerate-severe OSA is an independent risk factor for all-cause mortality, cancer mortality, cancer incidence, and stroke. Sleep apnea is a relatively common condition similar in prevalence to diabetes and with large effects on overall mortality, making it an important disease of public health significance. The emerging but strong association with cancer13,14 is a key area for further investigation aimed at determining causality.DISCLOSURE STATEMENTThis was not an industry supported study. Research was supported by Australian NHMRC grants to RRG 264598, 202916 & 571421. Dr. Marshall has received in-kind research support from

OBJECTIVES: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) uncommonly results in cirrhosis and liver-related death; however, its impact on the development of metabolic complications remains unclear. We sought to determine whether NAFLD with elevated aminotransaminase (ALT) levels was a risk factor for incident diabetes or the metabolic syndrome (MS) over an 11-year period. METHODS: Adult residents of Busselton, Western Australia underwent assessment in 1994-1995 as part of the Busselton Health Survey. NAFLD was diagnosed on the basis of a raised ALT (>40 IU/l) after the exclusion of alcohol, viral, metabolic, and autoimmune liver disease. NAFLD and non-NAFLD subjects were reassessed in 2005 for liver complications, diabetes, and the MS. RESULTS: A total of 358 subjects, 68% male (109 NAFLD, 249 non-NAFLD), mean age (s.d.) 59.9 (11.6) years, attended follow-up 11.1 years after the initial assessment. After excluding subjects with diabetes at baseline, those with NAFLD were more likely to have developed diabetes on follow-up (20/106, 18.9% vs. 15/246, 6.1%;P<0.001). After excluding subjects with MS at baseline, those with NAFLD were more likely to have developed MS at follow-up (27/81, 33.3% vs. 51/226, 22.6%;P=0.056). However, in multivariate logistic regression models, NAFLD was no longer a significant independent predictor of the development of diabetes or MS after adjusting for baseline waist circumference, hypertension, and insulin resistance. None of the subjects developed liver complications. CONCLUSIONS: Subjects with NAFLD and elevated ALT levels are at an increased risk of developing diabetes and the MS. This may be because of the presence of associated metabolic risk factors.