Previous studies have relied predominantly on the body-mass index (BMI, the weight in kilograms divided by the square of the height in meters) to assess the association of adiposity with the risk of death, but few have examined whether the distribution of body fat contributes to the prediction of death.

With the advent of large genomic data sets, geneticists can examine at a new level the influence of genes on behaviour. Two groups have conducted genome-wide association studies involving lung cancer, and both find that sequences in the nicotinic acetylcholine receptor subunit gene cluster contribute susceptibility, although the groups took different paths to this result. Hung et al. suggest that this susceptibility is not related to smoking status or frequency, and show association with a specific amino acid change. Thorgeirsson et al. find that alleles present in a cluster of nicotinic acid receptor genes do not influence whether or not a person smokes, but do affect the number of cigarettes smoked per day, and are therefore also associated with risk of lung cancer and peripheral arterial disease. Either way, the possible potential of nicotinic acetylcholine receptors as drug targets is underlined. A genome-wide association study for lung cancer finds that genetic sequences in the nicotinic acetylcholine receptor subunit gene cluster contribute susceptibility. Interestingly, this susceptibility is not related to smoking status or frequency, and seems to come from a change in an amino acid in the receptor itself. Lung cancer is the most common cause of cancer death worldwide, with over one million cases annually1. To identify genetic factors that modify disease risk, we conducted a genome-wide association study by analysing 317,139 single-nucleotide polymorphisms in 1,989 lung cancer cases and 2,625 controls from six central European countries. We identified a locus in chromosome region 15q25 that was strongly associated with lung cancer (P = 9 × 10-10). This locus was replicated in five separate lung cancer studies comprising an additional 2,513 lung cancer cases and 4,752 controls (P = 5 × 10-20 overall), and it was found to account for 14% (attributable risk) of lung cancer cases. Statistically similar risks were observed irrespective of smoking status or propensity to smoke tobacco. The association region contains several genes, including three that encode nicotinic acetylcholine receptor subunits (CHRNA5, CHRNA3 and CHRNB4). Such subunits are expressed in neurons and other tissues, in particular alveolar epithelial cells, pulmonary neuroendocrine cells and lung cancer cell lines2,3, and they bind to N′-nitrosonornicotine and potential lung carcinogens4. A non-synonymous variant of CHRNA5 that induces an amino acid substitution (D398N) at a highly conserved site in the second intracellular loop of the protein is among the markers with the strongest disease associations. Our results provide compelling evidence of a locus at 15q25 predisposing to lung cancer, and reinforce interest in nicotinic acetylcholine receptors as potential disease candidates and chemopreventative targets5.

Background: Current evidence suggests that high red meat intake is associated with increased colorectal cancer risk. High fish intake may be associated with a decreased risk, but the existing evidence is less convincing. Methods: We prospectively followed 478 040 men and women from 10 European countries who were free of cancer at enrollment between 1992 and 1998. Information on diet and lifestyle was collected at baseline. After a mean follow-up of 4.8 years, 1329 incident colorectal cancers were documented. We examined the relationship between intakes of red and processed meat, poultry, and fish and colorectal cancer risk using a proportional hazards model adjusted for age, sex, energy (nonfat and fat sources), height, weight, work-related physical activity, smoking status, dietary fiber and folate, and alcohol consumption, stratified by center. A calibration substudy based on 36 994 subjects was used to correct hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) for diet measurement errors. All statistical tests were two-sided. Results: Colorectal cancer risk was positively associated with intake of red and processed meat (highest [>160 g/day] versus lowest [<20 g/day] intake, HR = 1.35, 95% CI = 0.96 to 1.88; Ptrend = .03) and inversely associated with intake of fish (>80 g/day versus <10 g/day, HR = 0.69, 95 % CI = 0.54 to 0.88; Ptrend <.001), but was not related to poultry intake. Correcting for measurement error strengthened the associations between colorectal cancer and red and processed meat intake (per 100-g increase HR = 1.25, 95% CI =1.09 to 1.41, Ptrend = .001 and HR = 1.55, 95% CI = 1.19 to 2.02, Ptrend = .001 before and after calibration, respectively) and for fish (per 100 g increase HR = 0.70, 95% CI = 0.57 to 0.87, Ptrend <.001 and HR = 0.46, 95% CI = 0.27 to 0.77, Ptrend = .003; before and after correction, respectively). In this study population, the absolute risk of development of colorectal cancer within 10 years for a study subject aged 50 years was 1.71% for the highest category of red and processed meat intake and 1.28% for the lowest category of intake and was 1.86% for subjects in the lowest category of fish intake and 1.28% for subjects in the highest category of fish intake. Conclusions: Our data confirm that colorectal cancer risk is positively associated with high consumption of red and processed meat and support an inverse association with fish intake.

Body weight and body mass index (BMI) are positively related to risk of colon cancer in men, whereas weak or no associations exist in women. This discrepancy may be related to differences in fat distribution between sexes or to the use of hormone replacement therapy (HRT) in women.We used multivariable adjusted Cox proportional hazards models to examine the association between anthropometric measures and risks of colon and rectal cancer among 368 277 men and women who were free of cancer at baseline from nine countries of the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition. All statistical tests were two-sided.During 6.1 years of follow-up, we identified 984 and 586 patients with colon and rectal cancer, respectively. Body weight and BMI were statistically significantly associated with colon cancer risk in men (highest versus lowest quintile of BMI, relative risk [RR] = 1.55, 95% confidence interval [CI] = 1.12 to 2.15; P(trend) = .006) but not in women. In contrast, comparisons of the highest to the lowest quintile showed that several anthropometric measures, including waist circumference (men, RR = 1.39, 95% CI = 1.01 to 1.93; P(trend) = .001; women, RR = 1.48, 95% CI = 1.08 to 2.03; P(trend) = .008), waist-to-hip ratio (WHR; men, RR = 1.51, 95% CI = 1.06 to 2.15; P(trend) = .006; women, RR = 1.52, 95% CI = 1.12 to 2.05; P(trend) = .002), and height (men, RR = 1.40, 95% CI = 0.99 to 1.98; P(trend) = .04; women, RR = 1.79, 95% CI = 1.30 to 2.46; P(trend)<.001) were related to colon cancer risk in both sexes. The estimated absolute risk of developing colon cancer within 5 years was 203 and 131 cases per 100,000 men and 129 and 86 cases per 100,000 women in the highest and lowest quintiles of WHR, respectively. Upon further stratification, no association of waist circumference and WHR with risk of colon cancer was observed among postmenopausal women who used HRT. None of the anthropometric measures was statistically significantly related to rectal cancer.Waist circumference and WHR, indicators of abdominal obesity, were strongly associated with colon cancer risk in men and women in this population. The association of abdominal obesity with colon cancer risk may vary depending on HRT use in postmenopausal women; however, these findings require confirmation in future studies.

BackgroundIt is widely believed that cancer can be prevented by high intake of fruits and vegetables. However, inconsistent results from many studies have not been able to conclusively establish an inverse association between fruit and vegetable intake and overall cancer risk.

Recently, some US cohorts have shown a moderate association between red and processed meat consumption and mortality supporting the results of previous studies among vegetarians. The aim of this study was to examine the association of red meat, processed meat, and poultry consumption with the risk of early death in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC).Included in the analysis were 448,568 men and women without prevalent cancer, stroke, or myocardial infarction, and with complete information on diet, smoking, physical activity and body mass index, who were between 35 and 69 years old at baseline. Cox proportional hazards regression was used to examine the association of meat consumption with all-cause and cause-specific mortality.As of June 2009, 26,344 deaths were observed. After multivariate adjustment, a high consumption of red meat was related to higher all-cause mortality (hazard ratio (HR) = 1.14, 95% confidence interval (CI) 1.01 to 1.28, 160+ versus 10 to 19.9 g/day), and the association was stronger for processed meat (HR = 1.44, 95% CI 1.24 to 1.66, 160+ versus 10 to 19.9 g/day). After correction for measurement error, higher all-cause mortality remained significant only for processed meat (HR = 1.18, 95% CI 1.11 to 1.25, per 50 g/d). We estimated that 3.3% (95% CI 1.5% to 5.0%) of deaths could be prevented if all participants had a processed meat consumption of less than 20 g/day. Significant associations with processed meat intake were observed for cardiovascular diseases, cancer, and 'other causes of death'. The consumption of poultry was not related to all-cause mortality.The results of our analysis support a moderate positive association between processed meat consumption and mortality, in particular due to cardiovascular diseases, but also to cancer.

Transplantation tolerance is induced reliably in experimental animals following intrathymic inoculation with the relevant donor strain Ags; however, the immunological mechanisms responsible for the induction and maintenance of the tolerant state remain unknown. We investigated these mechanisms using TCR transgenic mice (TS1) that carry T cells specific for an immunodominant, MHC class II-restricted peptide (S1) of the influenza PR8 hemagglutinin (HA) molecule. We demonstrated that TS1 mice reject skin grafts that have transgene-encoded HA molecules (HA104) as their sole antigenic disparity and that intrathymic but not i.v. inoculation of TS1 mice with S1 peptide induces tolerance to HA-expressing skin grafts. Intrathymic peptide inoculation was associated with a dose-dependent reduction in T cells bearing high levels of TCR specific for HA. However, this reduction was both incomplete and transient, with a full recovery of S1-specific thymocytes by 4 wk. Peptide inoculation into the thymus also resulted in the generation of immunoregulatory T cells (CD4⁺CD25⁺) that migrated to the peripheral lymphoid organs. Adoptive transfer experiments using FACS sorted CD4⁺CD25⁻ and CD4⁺CD25⁺ T cells from tolerant mice revealed that the former but not the latter maintain the capacity to induce rejection of HA bearing skin allografts in syngeneic hosts. Our results suggest that both clonal frequency reduction in the thymus and immunoregulatory T cells exported from the thymus are critical to transplantation tolerance induced by intrathymic Ag inoculation.

We aimed to develop a precise risk score for the screening of large populations for individuals at high risk of developing type 2 diabetes based on noninvasive measurements of major risk factors in German study populations.A prospective cohort study (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition [EPIC]-Potsdam study) of 9,729 men and 15,438 women aged 35-65 years was used to derive a risk score predicting incident type 2 diabetes. Multivariate Cox regression model coefficients were used to weigh each variable in the calculation of the score. Data from the EPIC-Heidelberg, the Tübingen Family Study for Type 2 Diabetes (TUF), and the Metabolic Syndrome Berlin Potsdam (MeSyBePo) study were used to validate this score.Information on age, waist circumference, height, history of hypertension, physical activity, smoking, and consumption of red meat, whole-grain bread, coffee, and alcohol formed the German Diabetes Risk Score (mean 446 points [range 118-983]). The probability of developing diabetes within 5 years in the EPIC-Potsdam study increased from 0.3% for 300 to 23.2% for 750 score points. The area under the receiver-operator characteristic (ROC) curve was 0.84 in the EPIC-Potsdam and 0.82 in the EPIC-Heidelberg studies. Correlation coefficients between the German Diabetes Risk Score and insulin sensitivity in nondiabetic individuals were -0.56 in the TUF and -0.45 in the MeSyBePo studies. ROC values for undiagnosed diabetes were 0.83 in the TUF and 0.75 in the MeSyBePo studies.The German Diabetes Risk Score (available at www.dife.de) is an accurate tool to identify individuals at high risk for or with undiagnosed type 2 diabetes.

Background: Dietary intake of antioxidants such as vitamins C and E protect against oxidative stress, and may also be associated with altered DNA methylation patterns.Methods: We meta-analysed epigenome-wide association study (EWAS) results from 11,866 participants across eight population-based cohorts to evaluate the association between self-reported dietary and supplemental intake of vitamins C and E with DNA methylation. EWAS were adjusted for age, sex, BMI, caloric intake, blood cell type proportion, smoking status, alcohol consumption, and technical covariates. Significant results of the meta-analysis were subsequently evaluated in gene set enrichment analysis (GSEA) and expression quantitative trait methylation (eQTM) analysis.Results: In meta-analysis, methylation at 4,656 CpG sites was significantly associated with vitamin C intake at FDR ≤ 0.05. The most significant CpG sites associated with vitamin C (at FDR ≤ 0.01) were enriched for pathways associated with systems development and cell signalling in GSEA, and were associated with downstream expression of genes enriched in the immune response in eQTM analysis. Furthermore, methylation at 160 CpG sites was significantly associated with vitamin E intake at FDR ≤ 0.05, but GSEA and eQTM analysis of the top most significant CpG sites associated with vitamin E did not identify significant enrichment of any biological pathways investigated.Conclusions: We identified significant associations of many CpG sites with vitamin C and E intake, and our results suggest that vitamin C intake may be associated with systems development and the immune response.

Despite extensive research on 5-methylcytosine (5mC) in relation to smoking, there has been limited exploration into the interaction between smoking and 5-hydroxymethylcytosine (5hmC). In this study, total DNA methylation (5mC+5hmC), true DNA methylation (5mC) and hydroxymethylation (5hmC) levels were profiled utilizing conventional bisulphite (BS) and oxidative bisulphite (oxBS) treatment, measured with the Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip. An epigenome-wide association study (EWAS) of 5mC+5hmC methylation revealed a total of 38,575 differentially methylated positions (DMPs) and 2023 differentially methylated regions (DMRs) associated with current smoking, along with 82 DMPs and 76 DMRs associated with former smoking (FDR-adjusted