Rectal organoids from subjects with cystic fibrosis can be used to assess responses to drugs that modulate CFTR.

Summary

Background

 Thyroid hormone is involved in the regulation of early brain development. Since the fetal thyroid gland is not fully functional until week 18–20 of pregnancy, neuronal migration and other crucial early stages of intrauterine brain development largely depend on the supply of maternal thyroid hormone. Current clinical practice mostly focuses on preventing the negative consequences of low thyroid hormone concentrations, but data from animal studies have shown that both low and high concentrations of thyroid hormone have negative effects on offspring brain development. We aimed to investigate the association of maternal thyroid function with child intelligence quotient (IQ) and brain morphology. 

Methods

 In this population-based prospective cohort study, embedded within the Generation R Study (Rotterdam, Netherlands), we investigated the association of maternal thyroid function with child IQ (assessed by non-verbal intelligence tests) and brain morphology (assessed on brain MRI scans). Eligible women were those living in the study area at their delivery date, which had to be between April 1, 2002, and Jan 1, 2006. For this study, women with available serum samples who presented in early pregnancy (<18 weeks) were included. Data for maternal thyroid-stimulating hormone, free thyroxine, thyroid peroxidase antibodies (at weeks 9–18 of pregnancy), and child IQ (assessed at a median of 6·0 years of age [95% range 5·6–7·9 years]) or brain MRI scans (done at a median of 8·0 years of age [6·2–10·0]) were obtained. Analyses were adjusted for potential confounders including concentrations of human chorionic gonadotropin and child thyroid-stimulating hormone and free thyroxine. 

Findings

 Data for child IQ were available for 3839 mother–child pairs, and MRI scans were available from 646 children. Maternal free thyroxine concentrations showed an inverted U-shaped association with child IQ (p=0·0044), child grey matter volume (p=0·0062), and cortex volume (p=0·0011). For both low and high maternal free thyroxine concentrations, this association corresponded to a 1·4–3·8 points reduction in mean child IQ. Maternal thyroid-stimulating hormone was not associated with child IQ or brain morphology. All associations remained similar after the exclusion of women with overt hypothyroidism and overt hyperthyroidism, and after adjustment for concentrations of human chorionic gonadotropin, child thyroid-stimulating hormone and free thyroxine or thyroid peroxidase antibodies (continuous or positivity). 

Interpretation

 Both low and high maternal free thyroxine concentrations during pregnancy were associated with lower child IQ and lower grey matter and cortex volume. The association between high maternal free thyroxine and low child IQ suggests that levothyroxine therapy during pregnancy, which is often initiated in women with subclinical hypothyroidism during pregnancy, might carry the potential risk of adverse child neurodevelopment outcomes when the aim of treatment is to achieve high-normal thyroid function test results. 

Funding

 The Netherlands Organisation for Health Research and Development (ZonMw) and the European Community's Seventh Framework Programme.

Context: Thyroid hormones are essential for neurodevelopment from early pregnancy onward. Yet population-based data on the association between maternal thyroid function in early pregnancy and children’s cognitive development are sparse. Objective: Our objective was to study associations of maternal hypothyroxinemia and of early pregnancy maternal TSH and free T4 (FT4) levels across the entire range with cognitive functioning in early childhood. Design and Setting: We conducted a population-based cohort in The Netherlands. Participants: Participants included 3659 children and their mothers. Main Measures: In pregnant women with normal TSH levels at 13 wk gestation (sd = 1.7), mild and severe maternal hypothyroxinemia were defined as FT4 concentrations below the 10th and 5th percentile, respectively. Children’s expressive vocabulary at 18 months was reported by mothers using the MacArthur Communicative Development Inventory. At 30 months, mothers completed the Language Development Survey and the Parent Report of Children’s Abilities measuring verbal and nonverbal cognitive functioning. Results: Maternal TSH was not related to the cognitive outcomes. An increase in maternal FT4 predicted a lower risk of expressive language delay at 30 months only. However, both mild and severe maternal hypothyroxinemia was associated with a higher risk of expressive language delay across all ages [odds ratio (OR) = 1.44; 95% confidence interval (CI) = 1.09–1.91; P = 0.010 and OR = 1.80; 95% CI = 1.24–2.61; P = 0.002, respectively]. Severe maternal hypothyroxinemia also predicted a higher risk of nonverbal cognitive delay (OR = 2.03; 95% CI = 1.22–3.39; P = 0.007). Conclusions: Maternal hypothyroxinemia is a risk factor for cognitive delay in early childhood.

Premature delivery is an important risk factor for child mortality and psychiatric, metabolic, and cardiovascular disease later in life. In the majority of cases, the cause of prematurity cannot be identified. Currently, it remains controversial whether abnormal maternal thyroid function during pregnancy increases the risk of premature delivery. Therefore, we investigated the relation between maternal serum thyroid parameters and the risk of premature delivery in a large prospective population-based study. Serum TSH, free T4 (FT4), T4, and TPO antibodies (TPOAbs) were determined during early pregnancy in 5971 pregnant women from the Generation R study. Data were available on maternal age, parity, smoking, socioeconomic status, ethnicity, maternal anthropometrics, and urinary iodine levels. Of all women, 5.0% had a premature delivery (<37 weeks), 4.4% had a spontaneous premature delivery, and 1.4% had a very premature delivery (<34 weeks). High TSH levels and subclinical hypothyroidism were associated with premature delivery but not with spontaneous premature delivery. Maternal hypothyroxinemia was associated with a 2.5-fold increased risk of premature delivery, a 3.4-fold increased risk of spontaneous premature delivery, and a 3.6-fold increased risk of very premature delivery (all P < .01). TPOAb positivity was associated with a 1.7-fold increased risk of premature delivery (P = .01), a 2.1-fold increased risk of spontaneous premature delivery (P = .02), and a 2.5-fold increased risk of very premature delivery (P = .04). These effects remained similar after correction for TSH and FT4 levels. Hypothyroxinemia and TPOAb positivity are associated with an increased risk of premature delivery. The increased risk in TPOAb-positive women seems to be independent of thyroid function.

There is increasing evidence that vitamin D can be protective against the development of multiple sclerosis (MS), but it may also be beneficial for the clinical course of the disease. Our objective was to prospectively investigate if 25-hydroxy-vitamin D (25-OH-D) levels are associated with exacerbation risk in MS in a study with frequent serum measurements.This was a prospective longitudinal study in 73 patients with relapsing-remitting MS. Blood samples for 25-OH-D measurements were taken every 8 weeks. Associations between 25-OH-D levels and exacerbation rates were assessed using Poisson regression (generalized estimating equations) with the individual serum levels as time-dependent variable.During follow-up (mean 1.7 years), 58 patients experienced a total of 139 exacerbations. Monthly moving averages of 25-OH-D levels were categorized into low (<50 nmol/L), medium (50-100 nmol/L), and high (>100 nmol/L) levels. Exacerbation risk decreased significantly with higher serum vitamin D levels: respective relative exacerbation rates for the medium and high-level category as compared to the low-level category were 0.7 and 0.5 (p value for trend: p = 0.007). The association between 25-OH-D concentrations and exacerbation rate was log linear without a threshold. With each doubling of the serum 25-OH-D concentration the exacerbation rate decreased by 27% (95% confidence interval 8%-42%, p = 0.008).Our finding that higher vitamin D levels are associated with decreased exacerbation risk in relapsing-remitting MS suggests a beneficial effect of vitamin D on disease course in MS. However, the possibility of reverse causality cannot be ruled out completely. Randomized intervention studies are therefore needed to investigate the effect of vitamin D supplementation in MS.

Anti-müllerian hormone (AMH) is an accurate marker of ovarian reserve. However, sufficiently large sets of normative data from infancy to the end of reproductive life are scarce.This study was an assessment of serum AMH levels in healthy females.In 804 healthy females ranging from infancy until the end of the reproductive period, serum AMH levels were measured with an enzyme-linked immunometric assay. All adults had regular menstrual cycles. The majority was proven fertile and none of them had used oral contraceptive pills prior to study inclusion.In the total cohort, AMH was inversely correlated with age (r = -0.24; P < 0.001). The age at which the maximum AMH value was attained was at 15.8 yr. In girls younger than 15.8 yr, serum AMH and age were positively correlated (r = +0.18; P = 0.007). Thereafter AMH levels remained stable (r = -0.33; P = 0.66), whereas from the age of 25.0 yr onward, an inverse correlation between AMH and age (r = -0.47; P < 0.001) was observed. At any given age, considerable interindividual differences in serum AMH levels were observed.During infancy AMH levels increase, whereas during adolescence, a plateau until the age of 25 yr was observed. From the age of 25 yr onward, serum AMH levels correlate inversely with age, implying that AMH is applicable as a marker of ovarian reserve only in women of 25 yr old and older. Our nomogram may facilitate counseling women on their reproductive potential.

Objective Transient gestational hypothyroxinemia in rodents induces cortical neuronal migration brain lesions resembling those of autism. We investigated the association between maternal hypothyroxinemia (gestational weeks 6–18) and autistic symptoms in children. Methods The mother‐and‐child cohort of the Generation R Study (Rotterdam, the Netherlands) began prenatal enrollment between 2002 and 2006. At a mean gestational age of 13.4 weeks (standard deviation = 1.9, range = 5.9–17.9), maternal thyroid function tests (serum thyrotropin [TSH], free thyroxine [fT 4 ], and thyroid peroxidase [TPO] antibodies) were assessed in 5,100 women. We defined severe maternal hypothyroxinemia as fT 4 < 5th percentile with normal TSH. Six years later, parents reported behavioral and emotional symptoms in 4,039 children (79%) using the Pervasive Developmental Problems (PDP) subscale of the Child Behavior Checklist and/or the Social Responsiveness Scale (SRS). We defined a probable autistic child by a PDP score > 98th percentile and SRS score in the top 5% of the sample (n = 81, 2.0%). Results Severe maternal hypothyroxinemia (n = 136) was associated with an almost 4‐fold increase in the odds of having a probable autistic child (adjusted odds ratio = 3.89, 95% confidence interval [CI] = 1.83–8.20, p < 0.001). Using PDP scores, children of mothers with severe hypothyroxinemia had higher scores of autistic symptoms by age 6 years (adjusted B = 0.23, 95% CI = 0.03–0.37); SRS results were similar. No risk was found for children of TPO‐antibody–positive mothers (n = 308). Interpretation We found a consistent association between severe, early gestation maternal hypothyroxinemia and autistic symptoms in offspring. Findings are concordant with epidemiological, biological, and experimental data on autism. Although these findings cannot establish causality, they open the possibility of preventive interventions. Ann Neurol 2013;74:733–742

Maternal hyperthyroidism during pregnancy is associated with an increased risk of low birth weight, predisposing to neonatal morbidity and mortality. However, the effects of variation in maternal serum thyroid parameters within the normal range on birth weight are largely unknown. The aim was to study the effects of early pregnancy maternal serum thyroid parameters within the normal range on birth weight, as well as the relation between umbilical cord thyroid parameters and birth weight. In early pregnancy, serum TSH, FT4 (free T4), and thyroid peroxidase antibody levels were determined in 4464 pregnant women. Cord serum TSH and FT4 levels were determined in 2724 newborns. Small size for gestational age at birth (SGA) was defined as a gestational age-adjusted birth weight below the 2.5th percentile. The associations between normal-range maternal and cord thyroid parameters, birth weight, and SGA were studied using regression analyses. In mothers with normal-range FT4 and TSH levels, higher maternal FT4 levels were associated with lower birth weight [β = −15.4 (3.6) g/pmol · liter, mean (se); P = 1.6 × 10−5], as well as with an increased risk of SGA newborns [odds ratio (95% confidence interval) = 1.09 (1.01–1.17); P = 0.03]. Birth weight was positively associated with both cord TSH [β = 4.1 (1.4) g/mU · liter; P = 0.007] and FT4 levels [β = 23.0 (3.2) g/pmol · liter; P = 9.2 × 10−13]. We show that maternal high-normal FT4 levels in early pregnancy are associated with lower birth weight and an increased risk of SGA newborns. Additionally, birth weight is positively associated with cord TSH and FT4 levels. These data demonstrate that even mild variation in thyroid function within the normal range can have important fetal consequences.

Abstract Context Stress may lead to an adverse body fat distribution from childhood onwards. Objective To examine the associations of hair cortisol concentration (HCC) at 6 years with general and organ fat measures, risk of overweight, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) at 10 years and to assess whether these were independent of adiposity measures at 6 years. Design, Setting and participants HCCs were measured in hair of 6-year-old children (n = 2042) participating in the Generation R Study, a population-based prospective cohort study. Main Outcome Measures Body mass index (BMI), fat mass index measured by dual-energy X-ray absorptiometry scan, and visceral fat index, pericardial fat index, liver fat fraction measured by magnetic resonance imaging and risk of overweight and NAFLD were obtained at 10 years. Results The associations of higher HCC at 6 years, with higher BMI, fat mass index, and increased risk of overweight at age 10 years are explained by the relationships observed at 6 years. HCCs at 6 years were associated with a higher liver fat fraction (difference 0.11 liver fat fraction standard deviation score; 95% confidence interval [CI] 0.03, 0.18) and a higher risk of NAFLD at 10 years (odds ratio 1.95; 95% CI 1.06, 3.56), independent of fat mass index at 6 years. HCCs were not associated with pericardial or visceral fat indices. Conclusions Higher HCCs at 6 years were associated with higher BMI, fat mass index, liver fat fraction, and higher risks of overweight and NAFLD at 10 years. Only the associations for liver fat fraction and NAFLD were independent of fat mass index at 6 years.