Background Ixekizumab is a humanised monoclonal antibody against the proinflammatory cytokine interleukin 17A. We report two studies of ixekizumab compared with placebo or etanercept to assess the safety and efficacy of specifically targeting interleukin 17A in patients with widespread moderate-to-severe psoriasis. Methods In two prospective, double-blind, multicentre, phase 3 studies (UNCOVER-2 and UNCOVER-3), eligible patients were aged 18 years or older, had a confirmed diagnosis of chronic plaque psoriasis at least 6 months before baseline (randomisation), 10% or greater body-surface area involvement at both screening and baseline visits, at least a moderate clinical severity as measured by a static physician global assessment (sPGA) score of 3 or more, and a psoriasis area and severity index (PASI) score of 12. Participants were randomly assigned (1:2:2:2) by computer-generated random sequence with an interactive voice response system to receive subcutaneous placebo, etanercept (50 mg twice weekly), or one injection of 80 mg ixekizumab every 2 weeks, or every 4 weeks after a 160 mg starting dose. Blinding was maintained with a double-dummy design. Coprimary efficacy endpoints were proportions of patients achieving sPGA score 0 or 1 and 75% or greater improvement in PASI at week 12. Analysis was by intention to treat. These trials are registered with ClinicalTrials.gov, numbers NCT01597245 and NCT01646177. Findings Between May 30, 2012, and Dec 30, 2013, 1224 patients in UNCOVER-2 were randomly assigned to receive subcutaneous placebo (n=168), etanercept (n=358), or ixekizumab every 2 weeks (n=351) or every 4 weeks (n=347); between Aug 11, 2012, and Feb 27, 2014, 1346 patients in UNCOVER-3 were randomly assigned to receive placebo (n=193), etanercept (n=382), ixekizumab every 2 weeks (n=385), or ixekizumab every 4 weeks (n=386). At week 12, both primary endpoints were met in both studies. For UNCOVER-2 and UNCOVER-3 respectively, in the ixekizumab every 2 weeks group, PASI 75 was achieved by 315 (response rate 89·7%; [effect size 87·4% (97·5% CI 82·9–91·8) vs placebo; 48·1% (41·2–55·0) vs etanercept]) and 336 (87·3%; [80·0% (74·4–85·7) vs placebo; 33·9% (27·0–40·7) vs etanercept]) patients; in the ixekizumab every 4 weeks group, by 269 (77·5%; [75·1% (69·5–80·8) vs placebo; 35·9% (28·2–43·6) vs etanercept]) and 325 (84·2%; [76·9% (71·0–82·8) vs placebo; 30·8% (23·7–37·9) vs etanercept]) patients; in the placebo group, by four (2·4%) and 14 (7·3%) patients; and in the etanercept group by 149 (41·6%) and 204 (53·4%) patients (all p<0·0001 vs placebo or etanercept). In the ixekizumab every 2 weeks group, sPGA 0/1 was achieved by 292 (response rate 83·2%; [effect size 80·8% (97·5% CI 75·6–86·0) vs placebo; 47·2% (39·9–54·4) vs etanercept]) and 310 (80·5%; [73·8% (67·7–79·9) vs placebo; 38·9% (31·7–46·1) vs etanercept]) patients; in the ixekizumab every 4 weeks group by 253 (72·9%; [70·5% (64·6–76·5) vs placebo; 36·9% (29·1–44·7) vs etanercept]) and 291 (75·4%; [68·7% (62·3–75·0) vs placebo; 33·8% (26·3–41·3) vs etanercept]) patients; in the placebo group by four (2·4%) and 13 (6·7%) patients; and in the etanercept group by 129 (36·0%) and 159 (41·6%) patients (all p<0·0001 vs placebo or etanercept). In combined studies, serious adverse events were reported in 14 (1·9%) of 734 patients given ixekizumab every 2 weeks, 14 (1·9%) of 729 given ixekizumab every 4 weeks, seven (1·9%) of 360 given placebo, and 14 (1·9%) of 739 given etanercept; no deaths were noted. Interpretation Both ixekizumab dose regimens had greater efficacy than placebo and etanercept over 12 weeks in two independent studies. These studies show that selectively neutralising interleukin 17A with a high affinity antibody potentially gives patients with psoriasis a new and effective biological therapy option. Funding Eli Lilly and Co.

Early clinical studies suggested that the anti–interleukin-17 receptor A monoclonal antibody brodalumab has efficacy in the treatment of psoriasis.

High doses of corticosteroids are considered the standard treatment for pemphigus. Because long-term corticosteroid treatment can cause severe and even life-threatening side-effects in patients with this disease, we assessed whether first-line use of rituximab as adjuvant therapy could improve the proportion of patients achieving complete remission off-therapy, compared with corticosteroid treatment alone, while decreasing treatment side-effects of corticosteroids.We did a prospective, multicentre, parallel-group, open-label, randomised trial in 25 dermatology hospital departments in France (Ritux 3). Eligible participants were patients with newly diagnosed pemphigus aged 18-80 years being treated for the first time (not at the time of a relapse). We randomly assigned participants (1:1) to receive either oral prednisone alone, 1·0 or 1·5 mg/kg per day tapered over 12 or 18 months (prednisone alone group), or 1000 mg of intravenous rituximab on days 0 and 14, and 500 mg at months 12 and 18, combined with a short-term prednisone regimen, 0·5 or 1·0 mg/kg per day tapered over 3 or 6 months (rituximab plus short-term prednisone group). Follow-up was for 3 years (study visits were scheduled weekly during the first month of the study, then monthly until month 24, then an additional visit at month 36). Treatment was assigned through central computer-generated randomisation, with stratification according to disease-severity (severe or moderate, based on Harman's criteria). The primary endpoint was the proportion of patients who achieved complete remission off-therapy at month 24 (intention-to-treat analysis). This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00784589.Between May 10, 2010, and Dec 7, 2012, we enrolled 91 patients and randomly assigned 90 to treatment (90 were analysed; 1 patient withdrew consent before the random assignment). At month 24, 41 (89%) of 46 patients assigned to rituximab plus short-term prednisone were in complete remission off-therapy versus 15 (34%) of 44 assigned to prednisone alone (absolute difference 55 percentage points, 95% CI 38·4-71·7; p<0·0001. This difference corresponded to a relative risk of success of 2·61 (95% CI 1·71-3·99, p<0·0001), corresponding to 1·82 patients (95% CI 1·39-2·60) who would need to be treated with rituximab plus prednisone (rather than prednisone alone) for one additional success. No patient died during the study. More severe adverse events of grade 3-4 were reported in the prednisone-alone group (53 events in 29 patients; mean 1·20 [SD 1·25]) than in the rituximab plus prednisone group (27 events in 16 patients; mean 0·59 [1·15]; p=0·0021). The most common of these events in both groups were diabetes and endocrine disorder (11 [21%] with prednisone alone vs six [22%] with rituximab plus prednisone), myopathy (ten [19%] vs three [11%]), and bone disorders (five [9%] vs five [19%]).Data from our trial suggest that first-line use of rituximab plus short-term prednisone for patients with pemphigus is more effective than using prednisone alone, with fewer adverse events.French Ministry of Health, French Society of Dermatology, Roche.

Background Available psoriasis surveys offer valuable information about psoriasis and psoriatic arthritis (PsA), but are limited by methodology or enrollment requirements. Objective To further the understanding of the unmet needs of psoriasis and PsA patients. Methods This was a large, multinational, population-based survey of psoriasis and/or PsA patients in North America and Europe. Patients were selected by list-assisted random digit dialing and did not have to currently be under the care of a health care provider, a patient organization member, or receiving treatment; 139,948 households were screened and 3426 patients completed the survey. Results The prevalence of psoriasis/PsA ranged from 1.4% to 3.3%; 79% had psoriasis alone and 21% had PsA. When rating disease severity at its worst, 27% (psoriasis) and 53% (PsA ± psoriasis) of patients rated it as severe. Psoriasis patients indicated that their most bothersome signs or symptoms were itching (43%), scales (23%), and flaking (20%). Of psoriasis patients, 45% had not seen a physician in a year; >80% of psoriasis patients with ≥4 palms body surface area and 59% of PsA patients were receiving no treatment or topical treatment only. Of patients who had received oral or biologic therapy, 57% and 45%, respectively, discontinued therapy, most often for safety/tolerability reasons and a lack/loss of efficacy. Limitations The survey lacked a control group, did not account for ethnic and health care system differences across countries, and was limited by factors associated with any patient survey, including accurate recall and interpretation of questions. Conclusions Several identified unmet needs warrant additional attention and action, including improved severity assessment, PsA screening, patient awareness, and treatment options. Available psoriasis surveys offer valuable information about psoriasis and psoriatic arthritis (PsA), but are limited by methodology or enrollment requirements. To further the understanding of the unmet needs of psoriasis and PsA patients. This was a large, multinational, population-based survey of psoriasis and/or PsA patients in North America and Europe. Patients were selected by list-assisted random digit dialing and did not have to currently be under the care of a health care provider, a patient organization member, or receiving treatment; 139,948 households were screened and 3426 patients completed the survey. The prevalence of psoriasis/PsA ranged from 1.4% to 3.3%; 79% had psoriasis alone and 21% had PsA. When rating disease severity at its worst, 27% (psoriasis) and 53% (PsA ± psoriasis) of patients rated it as severe. Psoriasis patients indicated that their most bothersome signs or symptoms were itching (43%), scales (23%), and flaking (20%). Of psoriasis patients, 45% had not seen a physician in a year; >80% of psoriasis patients with ≥4 palms body surface area and 59% of PsA patients were receiving no treatment or topical treatment only. Of patients who had received oral or biologic therapy, 57% and 45%, respectively, discontinued therapy, most often for safety/tolerability reasons and a lack/loss of efficacy. The survey lacked a control group, did not account for ethnic and health care system differences across countries, and was limited by factors associated with any patient survey, including accurate recall and interpretation of questions. Several identified unmet needs warrant additional attention and action, including improved severity assessment, PsA screening, patient awareness, and treatment options.

Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, regulates immune responses associated with psoriasis.ESTEEM 2 evaluated the efficacy and safety of apremilast 30 mg twice daily for moderate-to-severe plaque psoriasis.This phase III, double-blind, placebo-controlled trial randomized adults to apremilast or placebo (2 : 1). At week 16, placebo patients switched to apremilast. At week 32, apremilast patients achieving ≥ 50% reduction in Psoriasis Area and Severity Index (PASI 50) were rerandomized (1 : 1) to continue apremilast or receive placebo. Upon loss of 50% of PASI improvement obtained at week 32, patients rerandomized to placebo resumed apremilast.The modified intention-to-treat population (full analysis set) included 137 placebo and 274 apremilast patients. At week 16, significantly more apremilast patients achieved PASI 75 (28·8%), PASI 50 (55·5%) and static Physician's Global Assessment score of 0 or 1 (20·4%) vs. placebo (5·8%, 19·7%, 4·4%, respectively; P < 0·001). Most patients rerandomized to apremilast at week 32 had a PASI 50 response at week 52 (80%). Patients treated with apremilast showed significant improvements in quality of life (as assessed by the Dermatology Life Quality Index) and pruritus at week 16 compared with placebo (P < 0·001). The exposure-adjusted incidence of adverse events did not increase with continued apremilast treatment for up to 52 weeks. The most common adverse events were nausea, diarrhoea, nasopharyngitis and upper respiratory tract infection.Apremilast was effective in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis over 52 weeks.

The interleukin-17 cytokine family plays a central role in psoriasis pathogenesis.To evaluate the efficacy and safety of brodalumab, a human anti-interleukin-17 receptor antibody, in treating patients with moderate-to-severe plaque psoriasis.In this phase III, double-blind, placebo-controlled study (NCT01708590; AMAGINE-1), adult patients in the U.S.A., Canada and Europe were randomized to brodalumab (140 or 210 mg) or placebo every 2 weeks (Q2W), with an additional dose at week 1, for a 12-week induction phase. At week 12, patients receiving brodalumab who achieved static Physician's Global Assessment 0 or 1 (sPGA success) were rerandomized to the placebo or induction dose. After week 16, patients with sPGA ≥ 3 were re-treated with the induction dose. After ≥ 12 weeks of retreatment, patients with sPGA 2 for ≥ 4 weeks or sPGA ≥ 3 were rescued with brodalumab 210 mg Q2W. At week 12, patients randomized to brodalumab with sPGA ≥ 2 or placebo received brodalumab 210 mg Q2W. Coprimary end points were the percentage of patients with ≥ 75% improvement in Psoriasis Area and Severity Index score (PASI 75) and sPGA success at week 12.There were 661 patients randomized: 220 placebo, 219 brodalumab 140 mg and 222 brodalumab 210 mg. At week 12, 60% (140 mg) and 83% (210 mg) vs. 3% (placebo) achieved PASI 75, and 54% (140 mg) and 76% (210 mg) vs. 1% (placebo) achieved sPGA success. The safety profile was considered acceptable.Brodalumab therapy resulted in significant clinical benefit and an acceptable safety profile in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis.

Objective. Pimecrolimus cream (SDZ ASM 981), a nonsteroid inhibitor of inflammatory cytokines, is effective in atopic dermatitis (AD). We assessed whether early treatment of AD signs/symptoms with pimecrolimus could influence long-term outcome by preventing disease flares. Methods. Early intervention with pimecrolimus was compared with a conventional AD treatment strategy (ie, emollients and topical corticosteroids). In this 1-year, controlled, double-blind study, 713 AD patients (2–17 years) were randomized 2:1 to a pimecrolimus-based or conventional regimen. Both groups used emollients for dry skin. Early AD signs/symptoms were treated with pimecrolimus cream or, in the conventional treatment group, vehicle to prevent progression to flares. If flares occurred, moderately potent topical corticosteroids were mandated. The primary efficacy endpoint was ranked flares at 6 months. Safety was monitored clinically, and a skin recall-antigen test was performed at study completion. Results. Baseline Characteristics of the Patients. The mean age for both groups was approximately 8 years, and the majority of patients had moderate disease at baseline. Patient Follow-up and Exposure to Study Medication. The mean duration of follow-up (±standard error) was 303.7 (±5.30) days in the pimecrolimus group and 235.2 (±9.40) days in the control group. The discontinuation rate was significantly higher in the control group than in the pimecrolimus group (51.5% vs 31.6% at 12 months), and proportionately more patients with severe or very severe disease discontinued in the control group. The main reason for the higher discontinuation rate in the control group was unsatisfactory therapeutic effect (30.4% vs 12.4%). This resulted in a substantially higher mean number of study medication treatment days in the pimecrolimus group compared with the control group: 211.9 (69.8% of study days) versus 156.0 (66.3% of study days). Of those patients who completed 12 months on study, 14.2% and 7.0% of patients in the pimecrolimus and vehicle groups, respectively, used study medication continuously. Efficacy. Patients in the pimecrolimus group experienced significantly fewer AD flares than those in the control group, according to the primary efficacy analysis on ranked flares of AD (Van Elteren test). The proportion of patients who completed 6 or 12 months with no flares was approximately twice as high in the pimecrolimus group compared with control (61.0% vs 34.2% at 6 months; 50.8% vs 28.3% at 12 months). Fewer flares were observed in the pimecrolimus group regardless of baseline disease severity, so even severe patients derived benefit from the treatment. The analysis of time to first flare showed that treatment with pimecrolimus was associated with a significantly longer flare-free period (log- rank test). Covariate analysis indicated a statistically significant effect on time to first flare of baseline Eczema Area and Severity Index score, and whether patients had “severe” or “very severe” disease at baseline according to the Investigators’ Global Assessment, although patients in all baseline disease severity subgroups benefited from treatment. Age had no significant effect. Fewer patients in the pimecrolimus group required topical corticosteroid therapy compared with control (35.0% vs 62.9% at 6 months; 42.6% vs 68.4% at 12 months), and patients in the pimecrolimus group spent fewer days on topical corticosteroid therapy (57.4% vs 31.6% [pimecrolimus vs control, respectively] spent 0 days on topical corticosteroid therapy, 17.1% vs 27.5% 1–14 days, and 25.5% vs 41.0% &gt;14 days over the 12 months of the study). This steroid-sparing effect of pimecrolimus was evident despite pimecrolimus-treated patients being on study longer than patients in the control group. The average proportion of study days spent on second-line corticosteroids was 4.08% in the pimecrolimus group and 9.10% in the control group. Analysis of Eczema Area and Severity Index over time showed significantly lower median scores, thus indicating better disease control in the pimecrolimus group compared with the control group. Similar results were obtained from analysis of the Investigators’ Global Assessment (not shown). The treatment groups were well balanced with respect to the number of patients using antihistamines during the study (57.2% vs 62.9%, pimecrolimus vs control, respectively). Safety. There were no appreciable differences between treatment groups in the overall incidence of adverse events. The most frequent adverse events were common childhood infections and ailments, including nasopharyngitis, headache, and cough. The incidence of suspected drug-related adverse events was not significantly different in the pimecrolimus group (24.7% vs 18.7%—pimecrolimus vs control), and the incidence of serious adverse events was low (8.3% vs 5.2%—pimecrolimus vs control). Life-table analysis of incidence of adverse events revealed no significant differences between the treatment groups, except for cough. Local tolerability was good in both treatment groups. The most common application site reaction reported was sensation of burning (10.5% vs 9.3%—pimecrolimus vs control). There were no major differences between treatment groups in the duration or severity of application site reactions, most of which were mild-to-moderate and transient, occurring within the first week of treatment. Skin infections were reported in both groups. There were no between-group differences in the life-table analysis of time to first occurrence of bacterial skin infections nor in the adjusted incidence of bacterial skin infections. Although there were no significant differences between treatment groups in the incidence of individual viral skin infections, the incidence of grouped viral skin infections (12.4% vs 6.3%—pimecrolimus vs control) showed a slightly higher incidence in the pimecrolimus group. Laboratory values and vital signs showed no significant between-group differences. There were no significant differences between treatment groups in response to recall antigens in those patients who remained on study for 12 months. Conclusions. Treatment of early AD signs/symptoms with pimecrolimus was effective in preventing progression to flares in more than half the patients, reducing or eliminating the need for topical corticosteroids. The benefits were consistently seen at 6 months across important disease severity subgroups and with respect to the various predefined efficacy endpoints. Furthermore, these benefits were sustained for 12 months, providing evidence that long-term treatment with pimecrolimus leads to better control of AD. Treatment with pimecrolimus was well tolerated and was not associated with clinically relevant adverse events compared with the conventional treatment group. The results reported here offer the prospect of effective long-term management of AD with reduced need for topical corticosteroids.

Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.

This prospective long-term cohort study investigated the incidence of malignancies in severe psoriasis patients treated with cyclosporine. A total of 1252 patients were followed prospectively for up to 5 y. Malignancies were recorded prospectively. Incidence rates for malignancies were compared with the general population using standardized incidence ratios. The effect of duration of exposure to cyclosporine and to previously administered anti-psoriatic treatments on the incidence of malignancies was investigated using Poisson regression models. The mean age of patients was 43 y and on average, patients received cyclosporine for 1.9 y. Malignancies were diagnosed in 47 patients (3.8%), 49% of them had skin malignancies. The standardized incidence ratio in the study cohort was 2.1 as compared with the general population. The higher incidence of malignancies was attributed to a 6-fold higher incidence of skin malignancies, most of which were squamous cell carcinoma. The incidence of nonskin malignancy overall was not significantly higher in this study than in the general population. Duration of exposure to cyclosporine, exposure to psoralen and ultraviolet A, exposure to methotrexate, and exposure to immunosuppressants showed a significant effect on the incidence of nonmelanoma skin malignancies. In conclusion, treatment of psoriasis with cyclosporine is associated with an increased risk of nonmelanoma skin cancer. Patients treated for more than 2 y with cyclosporine were shown to have a higher risk. In addition, exposure to psoralen and ultraviolet A and to other immunosuppressants was shown to contribute to the overall risk.

Abstract Atopic dermatitis (AD) is a highly pruritic, chronic inflammatory skin disease. The diagnosis is made using evaluated clinical criteria. Disease activity and burden are best measured with a composite score, assessing both objective and subjective symptoms, such as SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD). AD management must take into account clinical and pathogenic variabilities, the patient’s age and also target flare prevention. Basic therapy includes hydrating and barrier‐stabilizing topical treatment universally applied, as well as avoiding specific and unspecific provocation factors. Visible skin lesions are treated with anti‐inflammatory topical agents such as corticosteroids and calcineurin inhibitors (tacrolimus and pimecrolimus), which are preferred in sensitive locations. Topical tacrolimus and some mid‐potency corticosteroids are proven agents for proactive therapy, which is defined as the long‐term intermittent anti‐inflammatory therapy of frequently relapsing skin areas. Systemic anti‐inflammatory or immunosuppressive treatment is a rapidly changing field requiring monitoring. Oral corticosteroids have a largely unfavourable benefit–risk ratio. The IL‐4R‐blocker dupilumab is a safe, effective and licensed, but expensive, treatment option with potential ocular side‐effects. Other biologicals targeting key pathways in the atopic immune response, as well as different Janus kinase inhibitors, are among emerging treatment options. Dysbalanced microbial colonization and infection may induce disease exacerbation and can justify additional antimicrobial treatment. Systemic antihistamines (H1R‐blockers) only have limited effects on AD‐related itch and eczema lesions. Adjuvant therapy includes UV irradiation, preferably narrowband UVB or UVA1. Coal tar may be useful for atopic hand and foot eczema. Dietary recommendations should be patient‐specific, and elimination diets should only be advised in case of proven food allergy. Allergen‐specific immunotherapy to aeroallergens may be useful in selected cases. Psychosomatic counselling is recommended to address stress‐induced exacerbations. Efficacy‐proven 'Eczema school' educational programmes and therapeutic patient education are recommended for both children and adults.