Serelaxin, recombinant human relaxin-2, is a vasoactive peptide hormone with many biological and haemodynamic effects. In a pilot study, serelaxin was safe and well tolerated with positive clinical outcome signals in patients with acute heart failure. The RELAX-AHF trial tested the hypothesis that serelaxin-treated patients would have greater dyspnoea relief compared with patients treated with standard care and placebo.RELAX-AHF was an international, double-blind, placebo-controlled trial, enrolling patients admitted to hospital for acute heart failure who were randomly assigned (1:1) via a central randomisation scheme blocked by study centre to standard care plus 48-h intravenous infusions of placebo or serelaxin (30 μg/kg per day) within 16 h from presentation. All patients had dyspnoea, congestion on chest radiograph, increased brain natriuretic peptide (BNP) or N-terminal prohormone of BNP, mild-to-moderate renal insufficiency, and systolic blood pressure greater than 125 mm Hg. Patients, personnel administering study drug, and those undertaking study-related assessments were masked to treatment assignment. The primary endpoints evaluating dyspnoea improvement were change from baseline in the visual analogue scale area under the curve (VAS AUC) to day 5 and the proportion of patients with moderate or marked dyspnoea improvement measured by Likert scale during the first 24 h, both analysed by intention to treat. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT00520806.1161 patients were randomly assigned to serelaxin (n=581) or placebo (n=580). Serelaxin improved the VAS AUC primary dyspnoea endpoint (448 mm × h, 95% CI 120-775; p=0·007) compared with placebo, but had no significant effect on the other primary endpoint (Likert scale; placebo, 150 patients [26%]; serelaxin, 156 [27%]; p=0·70). No significant effects were recorded for the secondary endpoints of cardiovascular death or readmission to hospital for heart failure or renal failure (placebo, 75 events [60-day Kaplan-Meier estimate, 13·0%]; serelaxin, 76 events [13·2%]; hazard ratio [HR] 1·02 [0·74-1·41], p=0·89] or days alive out of the hospital up to day 60 (placebo, 47·7 [SD 12·1] days; serelaxin, 48·3 [11·6]; p=0·37). Serelaxin treatment was associated with significant reductions of other prespecified additional endpoints, including fewer deaths at day 180 (placebo, 65 deaths; serelaxin, 42; HR 0·63, 95% CI 0·42-0·93; p=0·019).Treatment of acute heart failure with serelaxin was associated with dyspnoea relief and improvement in other clinical outcomes, but had no effect on readmission to hospital. Serelaxin treatment was well tolerated and safe, supported by the reduced 180-day mortality.Corthera, a Novartis affiliate company.

Background

Acute heart failure (AHF) in sub-Saharan Africa has not been well characterized. Therefore, we sought to describe the characteristics, treatment, and outcomes of patients admitted with AHF in sub-Saharan Africa.

Methods

The Sub-Saharan Africa Survey of Heart Failure (THESUS–HF) was a prospective, multicenter, observational survey of patients with AHF admitted to 12 university hospitals in 9 countries. Among patients presenting with AHF, we determined the causes, treatment, and outcomes during 6 months of follow-up.

Results

From July 1, 2007, to June 30, 2010, we enrolled 1006 patients presenting with AHF. Mean (SD) age was 52.3 (18.3) years, 511 (50.8%) were women, and the predominant race was black African (984 of 999 [98.5%]). Mean (SD) left ventricular ejection fraction was 39.5% (16.5%). Heart failure was most commonly due to hypertension (n = 453 [45.4%]) and rheumatic heart disease (n = 143 [14.3%]). Ischemic heart disease (n = 77 [7.7%]) was not a common cause of AHF. Concurrent renal dysfunction (estimated glomerular filtration rate, <30 mL/min/173 m²), diabetes mellitus, anemia (hemoglobin level, <10 g/dL), and atrial fibrillation were found in 73 (7.7%), 114 (11.4%), 147 (15.2%), and 184 cases (18.3%), respectively; 65 of 500 patients undergoing testing (13.0%) were seropositive for the human immunodeficiency virus. The median hospital stay was 7 days (interquartile range, 5-10), with an in-hospital mortality of 4.2%. Estimated 180-day mortality was 17.8% (95% CI, 15.4%-20.6%). Most patients were treated with renin-angiotensin system blockers but not β-blockers at discharge. Hydralazine hydrochloride and nitrates were rarely used.

Conclusions

In African patients, AHF has a predominantly nonischemic cause, most commonly hypertension. The condition occurs in middle-aged adults, equally in men and women, and is associated with high mortality. The outcome is similar to that observed in non-African AHF registries, suggesting that AHF has a dire prognosis globally, regardless of the cause.

Background— Worsening renal function (WRF), traditionally defined as an increase in serum creatinine levels ≥0.3 mg/dL, is a frequent finding in patients with acute heart failure (AHF) and has been associated with poorer outcomes in some but not all studies. We hypothesized that these discrepancies may be caused by the interaction between WRF and congestion in AHF patients. Methods and Results— We measured serum creatinine levels on a daily basis during the hospitalization and assessed the persistence of signs of congestion at discharge in 599 consecutive patients admitted at our institute for AHF. They had a postdischarge mortality and mortality or AHF readmission rates of 13% and 43%, respectively, after 1 year. Patients were subdivided into 4 groups according to the development or not of WRF and the persistence of ≥1 sign of congestion at discharge. Patients with WRF and no congestion had similar outcomes compared with those with no WRF and no congestion, whereas the risk of death or of death or AHF readmission was increased in the patients with persistent congestion alone and in those with both WRF and congestion (hazard ratio, 5.35; 95% confidence interval, 3.0–9.55 at univariable analysis; hazard ratio, 2.44; 95% confidence interval, 1.24–4.18 at multivariable analysis for mortality; hazard ratio, 2.14; 95% confidence interval, 1.39–3.3 at univariable analysis; and hazard ratio, 1.39; 95% confidence interval, 0.88–2.2 at multivariable analysis for mortality and rehospitalizations). Conclusions— WRF alone, when detected using serial serum creatinine measurements, is not an independent determinant of outcomes in patients with AHF. It has an additive prognostic value when it occurs in patients with persistent signs of congestion.

There is a paucity of evidence for dose and pace of up-titration of guideline-directed medical therapies after admission to hospital for acute heart failure.In this multinational, open-label, randomised, parallel-group trial (STRONG-HF), patients aged 18-85 years admitted to hospital with acute heart failure, not treated with full doses of guideline-directed drug treatment, were recruited from 87 hospitals in 14 countries. Before discharge, eligible patients were randomly assigned (1:1), stratified by left ventricular ejection fraction (≤40% vs >40%) and country, with blocks of size 30 within strata and randomly ordered sub-blocks of 2, 4, and 6, to either usual care or high-intensity care. Usual care followed usual local practice, and high-intensity care involved the up-titration of treatments to 100% of recommended doses within 2 weeks of discharge and four scheduled outpatient visits over the 2 months after discharge that closely monitored clinical status, laboratory values, and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) concentrations. The primary endpoint was 180-day readmission to hospital due to heart failure or all-cause death. Efficacy and safety were assessed in the intention-to-treat (ITT) population (ie, all patients validly randomly assigned to treatment). The primary endpoint was assessed in all patients enrolled at hospitals that followed up patients to day 180. Because of a protocol amendment to the primary endpoint, the results of patients enrolled on or before this amendment were down-weighted. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03412201, and is now complete.Between May 10, 2018, and Sept 23, 2022, 1641 patients were screened and 1078 were successfully randomly assigned to high-intensity care (n=542) or usual care (n=536; ITT population). Mean age was 63·0 years (SD 13·6), 416 (39%) of 1078 patients were female, 662 (61%) were male, 832 (77%) were White or Caucasian, 230 (21%) were Black, 12 (1%) were other races, one (<1%) was Native American, and one (<1%) was Pacific Islander (two [<1%] had missing data on race). The study was stopped early per the data and safety monitoring board's recommendation because of greater than expected between-group differences. As of data cutoff (Oct 13, 2022), by day 90, a higher proportion of patients in the high-intensity care group had been up-titrated to full doses of prescribed drugs (renin-angiotensin blockers 278 [55%] of 505 vs 11 [2%] of 497; β blockers 249 [49%] vs 20 [4%]; and mineralocorticoid receptor antagonists 423 [84%] vs 231 [46%]). By day 90, blood pressure, pulse, New York Heart Association class, bodyweight, and NT-proBNP concentration had decreased more in the high-intensity care group than in the usual care group. Heart failure readmission or all-cause death up to day 180 occurred in 74 (15·2% down-weighted adjusted Kaplan-Meier estimate) of 506 patients in the high-intensity care group and 109 (23·3%) of 502 patients in the usual care group (adjusted risk difference 8·1% [95% CI 2·9-13·2]; p=0·0021; risk ratio 0·66 [95% CI 0·50-0·86]). More adverse events by 90 days occurred in the high-intensity care group (223 [41%] of 542) than in the usual care group (158 [29%] of 536) but similar incidences of serious adverse events (88 [16%] vs 92 [17%]) and fatal adverse events (25 [5%] vs 32 [6%]) were reported in each group.An intensive treatment strategy of rapid up-titration of guideline-directed medication and close follow-up after an acute heart failure admission was readily accepted by patients because it reduced symptoms, improved quality of life, and reduced the risk of 180-day all-cause death or heart failure readmission compared with usual care.Roche Diagnostics.

The aim of this study was to assess the effects of serelaxin on short-term changes in markers of organ damage and congestion and relate them to 180-day mortality in patients with acute heart failure.Hospitalization for acute heart failure is associated with high post-discharge mortality, and this may be related to organ damage.The Pre-RELAX-AHF (Relaxin in Acute Heart Failure) phase II study and RELAX-AHF phase III study were international, multicenter, double-blind, placebo-controlled trials in which patients hospitalized for acute heart failure were randomized within 16 h to intravenous placebo or serelaxin. Each patient was followed daily to day 5 or discharge and at days 5, 14, and 60 after enrollment. Vital status was assessed through 180 days. In RELAX-AHF, laboratory evaluations were performed daily to day 5 and at day 14. Plasma levels of biomarkers were measured at baseline and days 2, 5, and 14. All-cause mortality was assessed as a safety endpoint in both studies.Serelaxin reduced 180-day mortality, with similar effects in the phase II and phase III studies (combined studies: N = 1,395; hazard ratio: 0.62; 95% confidence interval: 0.43 to 0.88; p = 0.0076). In RELAX-AHF, changes in markers of cardiac (high-sensitivity cardiac troponin T), renal (creatinine and cystatin-C), and hepatic (aspartate transaminase and alanine transaminase) damage and of decongestion (N-terminal pro-brain natriuretic peptide) at day 2 and worsening heart failure during admission were associated with 180-day mortality. Serelaxin administration improved these markers, consistent with the prevention of organ damage and faster decongestion.Early administration of serelaxin was associated with a reduction of 180-day mortality, and this occurred with fewer signs of organ damage and more rapid relief of congestion during the first days after admission.

Surgery induces a catabolic response with stress hormone release and insulin resistance. The aim of this study was to assess the effect of pre-operative carbohydrate administration on grip strength, gastrointestinal function and hospital stay following elective colorectal surgery.Thirty-six patients undergoing elective colonic resection were randomized into one of three groups. Group 1 were fasted; Group 2 were given pre-operative oral water, Group 3 received equivalent volumes of a Maltodextrin drink. Time to first flatus, first bowel movement and hospital stay were recorded. Muscle strength was measured pre-operatively, and on alternate days thereafter until discharge using a grip strength dynamometer.Patients in the carbohydrate group had a median postoperative hospital stay of 7.5 days compared with 13 days in the water group (P > 0.01) and 10 days in the fasted group (P = 0.06). The median time postsurgery to first flatus was 3 days for both the fasted and water groups compared with 1.5 days in the carbohydrate group (P = 0.13). First bowel movement occurred on day 3 in the carbohydrate group, day 4 in the fasting group and day 5 in the water group. The fasted group showed a significant reduction in postoperative grip strength (P < 0.05) with a median drop of 10% at discharge. Neither the water nor the carbohydrate groups showed significant reductions in muscle strength.We found that pre-operative administration of oral carbohydrate leads to a significantly reduced postoperative hospital stay, and a trend towards earlier return of gut function when compared with fasting or supplementary water.

Comprehensive uptitration of neurohormonal blockade targets fundamental mechanisms underlying development of congestion and may be an additional approach for decongestion after acute heart failure (AHF).

Aims Biologically active adrenomedullin (bio‐ADM) is a promising marker of residual congestion. The STRONG‐HF trial showed that high‐intensity care (HIC) of guideline‐directed medical therapy (GDMT) improved congestion and clinical outcomes in heart failure (HF) patients. The association between bio‐ADM, decongestion, outcomes and the effect size of HIC of GDMT remains to be elucidated. Methods and results We measured plasma bio‐ADM concentrations in 1005 patients within 2 days prior to anticipated discharge (baseline) and 90 days later. Bio‐ADM correlated with most signs of congestion, with the exception of rales. Changes in bio‐ADM were strongly correlated with change in congestion status from baseline to day 90 (gamma −0.24; p = 0.0001). Patients in the highest tertile of baseline bio‐ADM concentrations were at greater risk than patients in the lowest tertile for the primary outcome of 180‐day all‐cause mortality or HF rehospitalization (hazard ratio [HR] 2.14, 95% confidence interval [CI] 1.42–3.22) and 180‐day HF rehospitalization (HR 2.33, 95% CI 1.38–3.94). Areas under the receiver‐operating characteristic curves were 0.5977 (95% CI 0.5561–0.6393), 0.5800 (95% CI 0.5356–0.6243), and 0.6159 (95% CI 0.5711–0.6607) for bio‐ADM, N‐terminal pro‐B‐type natriuretic peptide (NT‐proBNP) and their combination, respectively, suggesting that both bio‐ADM and NT‐proBNP provided similarly modest discrimination for this outcome. A trend towards better discrimination by combined bio‐ADM and NT‐proBNP than NT‐proBNP alone was found ( p = 0.059). HIC improved the primary outcome, irrespective of baseline bio‐ADM concentration (interaction p = 0.37). In contrast to NT‐proBNP, the 90‐day change in bio‐ADM did not differ significantly between HIC and usual care. Conclusions Bio‐ADM is a marker of congestion and predicts congestion at 3 months after a HF hospitalization. Higher bio‐ADM was modestly associated with a higher risk of death and early hospital readmission and may have added value when combined with NT‐proBNP.

Abstract Aims Inflammation has emerged as a potential key pathophysiological mechanism in heart failure (HF) in general and acute HF (AHF) specifically, with inflammatory biomarkers shown to be highly predictive of adverse outcomes in these patients. The CORTAHF study builds on both these data and the fact that steroid burst therapy has been shown to be effective in the treatment of respiratory diseases and COVID‐19. Our hypothesis is that in patients with AHF and elevated C‐reactive protein (CRP) levels without symptoms or signs of infection, a 7‐day course of steroid therapy will lead to reduced inflammation and short‐term improvement in quality of life and a reduced risk of worsening HF (WHF) events. Methods and results The study, which is currently ongoing, will include 100 patients with AHF ages 18–85, regardless of ejection fraction, screened within 12 h of presentation. Patients will be included who have NT‐proBNP > 1500 pg/mL and CRP > 20 mg/L at screening. Exclusion criteria include haemodynamic instability and symptoms and signs of infection. After signed consent, eligible patients will be randomized according to a central randomization scheme stratified by centre 1:1 to either treatment once daily for 7 days with 40 mg prednisone orally or to standard care. Patients will be assessed at study day 2, day 4 or at discharge if earlier, and at days 7 and 31 at the hospital; and at day 91 through a telephone follow‐up. The primary endpoint is the change in CRP level from baseline to day 7, estimated from a mixed model for repeated measures (MMRM) including all measured timepoints, in patients without a major protocol violation. Secondary endpoints include the time to the first event of WHF adverse event, readmission for HF, or death through day 91; and changes to day 7 in EQ‐5D visual analogue scale score and utility index. Additional clinical and laboratory measures will be assessed. Conclusions The results of the study will add to the knowledge of the role of inflammation in AHF and potentially inform the design of larger studies with possibly longer duration of anti‐inflammatory therapies in AHF.

Abstract Aims Acute heart failure (AHF) is a major cause of hospitalizations and death in the elderly. However, elderly patients are often underrepresented in randomized clinical trials. We analysed the impact of age on clinical outcomes and response to treatment in patients enrolled in Relaxin in Acute Heart Failure (RELAX‐AHF‐2), a study that included older patients than in previous AHF trials. Methods and results The RELAX‐AHF‐2 randomized patients admitted for AHF to infusion of serelaxin or placebo. We examined the association of pre‐specified clinical outcomes and treatment effect according to age categories [(years): <65 ( n = 1411), 65–74 ( n = 1832), 75–79 ( n = 1222), 80–84 ( n = 1156) and ≥85 ( n = 924)]. The mean age of the 6545 patients enrolled in RELAX‐AHF‐2 was 73.0 ± 11 years. The risk of all‐cause and cardiovascular (CV) death (all p < 0.001) as well as the composite endpoint of CV death or heart failure/renal failure rehospitalization through 180 days ( p = 0.002) and hospital discharge through day 60 ( p = 0.013) were all directly associated with age categories. Age remained independently associated with outcomes after adjustment for clinical confounders and the results were consistent when age was analysed continuously. No clinically significant change in treatment effects of serelaxin was observed across age categories for the pre‐specified endpoints (interaction p > 0.05). Conclusion Elderly patients are at higher risk of short‐ and long‐term CV outcomes after a hospitalization for AHF. Further efforts are needed to improve CV outcomes in this population.