Objective: The purpose of this study was to determine whether microglial activity, measured using translocator-protein positron emission tomography (PET) imaging, is increased in unmedicated persons presenting with subclinical symptoms indicating that they are at ultra high risk of psychosis and to determine whether microglial activity is elevated in schizophrenia after controlling for a translocator-specific genetic polymorphism. Method: The authors used the second-generation radioligand [11C]PBR28 and PET to image microglial activity in the brains of participants at ultra high risk for psychosis. Participants were recruited from early intervention centers. The authors also imaged a cohort of patients with schizophrenia and matched healthy subjects for comparison. In total, 56 individuals completed the study. At screening, participants were genotyped to account for the rs6971 polymorphism in the gene encoding the 18Kd translocator protein. The main outcome measure was total gray matter [11C]PBR28 binding ratio, representing microglial activity. Results: [11C]PBR28 binding ratio in gray matter was elevated in ultra-high-risk participants compared with matched comparison subjects (Cohen’s d >1.2) and was positively correlated with symptom severity (r=0.730). Patients with schizophrenia also demonstrated elevated microglial activity relative to matched comparison subjects (Cohen’s d >1.7). Conclusions: Microglial activity is elevated in patients with schizophrenia and in persons with subclinical symptoms who are at ultra high risk of psychosis and is related to at-risk symptom severity. These findings suggest that neuroinflammation is linked to the risk of psychosis and related disorders, as well as the expression of subclinical symptoms.

It is a growing concern that outcomes of neuroimaging studies often cannot be replicated. To counteract this, the magnetic resonance (MR) neuroimaging community has promoted acquisition standards and created data sharing platforms, based on a consensus on how to organize and share MR neuroimaging data. Here, we take a similar approach to positron emission tomography (PET) data. To facilitate comparison of findings across studies, we first recommend publication standards for tracer characteristics, image acquisition, image preprocessing, and outcome estimation for PET neuroimaging data. The co-authors of this paper, representing more than 25 PET centers worldwide, voted to classify information as mandatory, recommended, or optional. Second, we describe a framework to facilitate data archiving and data sharing within and across centers. Because of the high cost of PET neuroimaging studies, sample sizes tend to be small and relatively few sites worldwide have the required multidisciplinary expertise to properly conduct and analyze PET studies. Data sharing will make it easier to combine datasets from different centers to achieve larger sample sizes and stronger statistical power to test hypotheses. The combining of datasets from different centers may be enhanced by adoption of a common set of best practices in data acquisition and analysis.

The Brain Imaging Data Structure (BIDS) is a standard for organizing and describing neuroimaging datasets, serving not only to facilitate the process of data sharing and aggregation, but also to simplify the application and development of new methods and software for working with neuroimaging data. Here, we present an extension of BIDS to include positron emission tomography (PET) data, also known as PET-BIDS, and share several open-access datasets curated following PET-BIDS along with tools for conversion, validation and analysis of PET-BIDS datasets.

ABSTRACT The Brain Imaging Data Structure (BIDS) is a standard for organizing and describing neuroimaging datasets. It serves not only to facilitate the process of data sharing and aggregation, but also to simplify the application and development of new methods and software for working with neuroimaging data. Here, we present an extension of BIDS to include positron emission tomography (PET) data (PET-BIDS). We describe the PET-BIDS standard in detail and share several open-access datasets curated following PET-BIDS. Additionally, we highlight several tools which are already available for converting, validating and analyzing PET-BIDS datasets.

Aims Cerebral hypometabolism occurs years prior to a diagnosis of neurodegenerative diseases and coincides with reduced cerebral perfusion and declining noradrenergic transmission from the locus coeruleus. In pre‐clinical models, β‐adrenoceptor (β‐AR) agonists increase cerebrocortical glucose metabolism, and may have therapeutic potential for neurodegenerative diseases. This study investigated the safety and effects on regional cerebral blood flow (rCBF) of the oral, brain‐penetrant β 2 ‐AR agonist, clenbuterol, in healthy volunteers (HV) and patients with mild cognitive impairment (MCI) or Parkinson's disease (PD). Methods This study evaluated the safety and effects on cerebral activity of the oral, brain‐penetrant, β 2 ‐AR agonist clenbuterol (20–160 μg) in healthy volunteers and patients with MCI or PD. Regional CBF, which is tightly coupled to glucose metabolism, was measured by arterial spin labelling MRI in 32 subjects (25 HV and 8 MCI or PD) across five cohorts. In some cohorts, low doses of nadolol (1–5 mg), a β‐AR antagonist with minimal brain penetration, were administered with clenbuterol to control peripheral β 2 ‐AR responses. Results Significant, dose‐dependent increases in rCBF were seen in multiple brain regions, including hippocampus, amygdala and thalamus, following the administration of clenbuterol to HVs (mean changes from baseline in hippocampal rCBF of −1.7%, 7.3%, 22.9%, 28.4% 3 h after 20, 40, 80 and 160 μg clenbuterol, respectively). In patients with MCI or PD, increases in rCBF following 80 μg clenbuterol were observed both without and with 5 mg nadolol (in hippocampus, 18.6%/13.7% without/with nadolol). Clenbuterol was safe and well‐tolerated in all subjects; known side effects of β 2 ‐agonists, including increased heart rate and tremor, were mild in intensity and were blocked by low‐dose nadolol. Conclusions The effects of clenbuterol on rCBF were evident both in the absence and presence of low‐dose nadolol, suggesting central nervous system (CNS) involvement. Concomitant inhibition of the peripheral effects of clenbuterol by nadolol confirms that meaningful β 2 ‐AR antagonism in the periphery was achieved without interrupting the central effects of clenbuterol on rCBF.

Two complimentary techniques were used to estimate occupancy of pimavanserin (a selective 5-HT 2A/2C inverse agonist) to 5-HT 2A and 5-HT 2C receptors in non-human primate brains. One employed the 5-HT 2A/2C selective radioligand [ 11 C]CIMBI-36 combined with quantification of binding potentials in brain regions known to be enriched in 5-HT 2A (cortex) or 5-HT 2C (choroid plexus) receptors to estimate occupancy. Pimavanserin was 6–10 fold more potent displacing [ 11 C]CIMBI-36 from cortex (ED 50 = 0.007 mg/kg; EC 50 = 0.6 ng/ml) than from choroid plexus (ED 50 =0.046 mg/kg; EC 50 = 6.0 ng/ml). The assignment of [ 11 C]CIMBI-36 binding to 5-HT 2A and 5-HT 2C receptors by anatomical brain structure was confirmed using the 5-HT 2A selective inverse agonist MDL 100,907 and the 5-HT 2C selective antagonist SB 242584 to displace [ 11 C]CIMBI-36. The second technique employed a novel, 5-HT 2C selective tracer called [ 11 C]AC1332. [ 11 C]AC1332 bound robustly to choroid plexus, moderately to hippocampus, and minimally to cortex. Pimavanserin displaced [ 11 C]AC1332 with similar potency (ED 50 = 0.062 mg/kg; EC 50 = 2.5 ng/ml) as its potency displacing [ 11 C]CIMBI-36 binding from choroid plexus. These results demonstrate the feasibility of simultaneously estimating drug occupancy of 5-HT 2A and 5-HT 2C receptors in vivo, and the utility of a novel 5-HT 2C receptor selective tracer ligand.

As a result of neuro-vascular coupling, the functional effects of antipsychotics in human brain have been investigated in both healthy and clinical populations using haemodynamic markers such as regional Cerebral Blood Flow (rCBF). However, the relationship between observed haemodynamic effects and the pharmacological action of these drugs has not been fully established. Here, we analysed MRI-based rCBF data from a placebo-controlled study in healthy volunteers, who received a single dose of three different D2 receptor antagonists and tested the association of the main effects of the drugs on rCBF against normative population maps of D2R protein density and gene-expression data. In particular, we correlated CBF changes after antipsychotic administration with non-displaceable binding potential (BPND) template maps of the high affinity D2-antagonist Positron Emission Tomography (PET) ligand [18F]Fallypride and brain post-mortem microarray mRNA expression data for the DRD2 gene. For all antipsychotics, rCBF changes were directly proportional to brain D2R densities and DRD2 mRNA expression measures, although PET BPND spatial profiles explained more variance as compared with mRNA profiles (PET R2 range= 0.20-0.60, mRNA PET R2 range 0.04-0.20, pairwise-comparisons all p<0.05). In addition, the spatial coupling between ∆CBF and D2R profiles varied between the different antipsychotics tested, possibly reflecting differential affinities. Overall, these results indicate that the functional effects of antipsychotics as measured with rCBF are tightly correlated with the distribution of their target receptors in striatal and extra-striatal regions. Our results further demonstrate the link between neurotransmitter targets and haemodynamic changes reinforcing rCBF as a robust in-vivo marker of drug effects. This work is important in bridging the gap between pharmacokinetic and pharmacodynamics of novel and existing compounds.