The pathophysiological process of Alzheimer's disease (AD) is thought to begin many years before the diagnosis of AD dementia. This long “preclinical” phase of AD would provide a critical opportunity for therapeutic intervention; however, we need to further elucidate the link between the pathological cascade of AD and the emergence of clinical symptoms. The National Institute on Aging and the Alzheimer's Association convened an international workgroup to review the biomarker, epidemiological, and neuropsychological evidence, and to develop recommendations to determine the factors which best predict the risk of progression from “normal” cognition to mild cognitive impairment and AD dementia. We propose a conceptual framework and operational research criteria, based on the prevailing scientific evidence to date, to test and refine these models with longitudinal clinical research studies. These recommendations are solely intended for research purposes and do not have any clinical implications at this time. It is hoped that these recommendations will provide a common rubric to advance the study of preclinical AD, and ultimately, aid the field in moving toward earlier intervention at a stage of AD when some disease‐modifying therapies may be most efficacious.

Motivated by the vast amount of information that is rapidly accumulating about the human brain in digital form, we embarked upon a program in 1992 to develop a four–dimensional probabilistic atlas and reference system for the human brain. Through an International Consortium for Brain Mapping (ICBM) a dataset is being collected that includes 7000 subjects between the ages of eighteen and ninety years and including 342 mono– and dizygotic twins. Data on each subject includes detailed demographic, clinical, behavioural and imaging information. DNA has been collected for genotyping from 5800 subjects. A component of the programme uses post–mortem tissue to determine the probabilistic distribution of microscopic cyto– and chemoarchitectural regions in the human brain. This, combined with macroscopic information about structure and function derived from subjects in vivo , provides the first large scale opportunity to gain meaningful insights into the concordance or discordance in micro– and macroscopic structure and function. The philosophy, strategy, algorithm development, data acquisition techniques and validation methods are described in this report along with database structures. Examples of results are described for the normal adult human brain as well as examples in patients with Alzheimer's disease and multiple sclerosis. The ability to quantify the variance of the human brain as a function of age in a large population of subjects for whom data is also available about their genetic composition and behaviour will allow for the first assessment of cerebral genotype–phenotype–behavioural correlations in humans to take place in a population this large. This approach and its application should provide new insights and opportunities for investigators interested in basic neuroscience, clinical diagnostics and the evaluation of neuropsychiatric disorders in patients.

All fields of neuroscience that employ brain imaging need to communicate their results with reference to anatomical regions. In particular, comparative morphometry and group analysis of functional and physiological data require coregistration of brains to establish correspondences across brain structures. It is well established that linear registration of one brain to another is inadequate for aligning brain structures, so numerous algorithms have emerged to nonlinearly register brains to one another. This study is the largest evaluation of nonlinear deformation algorithms applied to brain image registration ever conducted. Fourteen algorithms from laboratories around the world are evaluated using 8 different error measures. More than 45,000 registrations between 80 manually labeled brains were performed by algorithms including: AIR, ANIMAL, ART, Diffeomorphic Demons, FNIRT, IRTK, JRD-fluid, ROMEO, SICLE, SyN, and four different SPM5 algorithms (“SPM2-type” and regular Normalization, Unified Segmentation, and the DARTEL Toolbox). All of these registrations were preceded by linear registration between the same image pairs using FLIRT. One of the most significant findings of this study is that the relative performances of the registration methods under comparison appear to be little affected by the choice of subject population, labeling protocol, and type of overlap measure. This is important because it suggests that the findings are generalizable to new subject populations that are labeled or evaluated using different labeling protocols. Furthermore, we ranked the 14 methods according to three completely independent analyses (permutation tests, one-way ANOVA tests, and indifference-zone ranking) and derived three almost identical top rankings of the methods. ART, SyN, IRTK, and SPM's DARTEL Toolbox gave the best results according to overlap and distance measures, with ART and SyN delivering the most consistently high accuracy across subjects and label sets. Updates will be published on the http://www.mindboggle.info/papers/ website.

HomeCirculationVol. 107, No. 24Exercise and Physical Activity in the Prevention and Treatment of Atherosclerotic Cardiovascular Disease

Abstract Objective Develop a cerebrospinal fluid biomarker signature for mild Alzheimer's disease (AD) in Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) subjects. Methods Amyloid‐β 1 to 42 peptide (Aβ 1–42 ), total tau (t‐tau), and tau phosphorylated at the threonine 181 were measured in (1) cerebrospinal fluid (CSF) samples obtained during baseline evaluation of 100 mild AD, 196 mild cognitive impairment, and 114 elderly cognitively normal (NC) subjects in ADNI; and (2) independent 56 autopsy‐confirmed AD cases and 52 age‐matched elderly NCs using a multiplex immunoassay. Detection of an AD CSF profile for t‐tau and Aβ 1–42 in ADNI subjects was achieved using receiver operating characteristic cut points and logistic regression models derived from the autopsy‐confirmed CSF data. Results CSF Aβ 1–42 was the most sensitive biomarker for AD in the autopsy cohort of CSF samples: receiver operating characteristic area under the curve of 0.913 and sensitivity for AD detection of 96.4%. In the ADNI cohort, a logistic regression model for Aβ 1–42 , t‐tau, and APO ε 4 allele count provided the best assessment delineation of mild AD. An AD‐like baseline CSF profile for t‐tau/Aβ 1–42 was detected in 33 of 37 ADNI mild cognitive impairment subjects who converted to probable AD during the first year of the study. Interpretation The CSF biomarker signature of AD defined by Aβ 1–42 and t‐tau in the autopsy‐confirmed AD cohort and confirmed in the cohort followed in ADNI for 12 months detects mild AD in a large, multisite, prospective clinical investigation, and this signature appears to predict conversion from mild cognitive impairment to AD. Ann Neurol 2009

Introduction Previously the American College of Sports Medicine (ACSM) preparticipation health screening recommendations were cardiovascular disease (CVD) risk assessment and stratification of all people, and a medical examination and symptom-limited exercise testing as part of the preparticipation health screening prior to initiating vigorous-intensity physical activity in individuals at increased risk for occult CVD (14). Individuals at increased risk in these recommendations were men ≥45 yr and women ≥55 yr; those with 2 or more major CVD risk factors; individuals with signs and symptoms of CVD; and those with known cardiac, pulmonary, or metabolic disease. ACSM’s new preparticipation health screening recommendations are as follows: Reduce the emphasis on the need for medical evaluation (i.e., medical examination and exercise testing) as part of the preparticipation health screening process prior to initiating a progressive exercise regimen in healthy, asymptomatic persons; Use the term risk classification to group people as low, moderate, or high risk based upon the presence or absence of CVD risk factors, signs or symptoms, and/or known cardiovascular, pulmonary, renal, or metabolic disease; Emphasize identifying those with known disease since they are at greatest risk for an exercise-related cardiac event (Table); Adopt the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation risk stratification scheme for people with known CVD because it considers over all patient prognosis and potential for rehabilitation (16); and Support the public health message that all people should adopt a physically active lifestyle. TABLE: New ACSM GETP9 recommendations for exercise testing in asymptomatic people prior to exercise for individuals at high risk (10).ACSM’s new preparticipation health screening recommendations continue to encourage atherosclerotic CVD risk factor assessment, since such measurements are an important part of the preparticipation health screening process and good medical care but do seek to simplify the preparticipation health screening process in order to remove unnecessary and unproven barriers to adopting a physically active lifestyle (11). There are multiple considerations that have prompted these different points of emphasis. The risk of a cardiovascular event is increased during vigorous-intensity exercise relative to rest, but the absolute risk of a cardiac event is low in healthy individuals. Recommending a medical examination and/or stress test as part of the preparticipation health screening process for all people at moderate to high risk prior to initiating light- to moderate-intensity exercise program implies that being physically active confers greater risk than a sedentary lifestyle (3). Yet the cardiovascular health benefits of regular exercise far outweigh the risks of exercise for the general population (12,13). There is also an increased appreciation that exercise testing is a poor predictor of acute CVD events such as heart attacks and sudden death in asymptomatic individuals probably because such testing detects flow-limiting coronary lesions, whereas sudden cardiac death and acute myocardial infarction are produced usually by the rapid progression of a previously nonobstructive lesion (13). Furthermore there is lack of consensus regarding the extent of the medical evaluation (i.e., medical examination and stress testing) needed as part of the preparticipation health screening process prior to initiating an exercise program even if it is of vigorous intensity (1,5,15). There is also evidence from decision analysis modeling that routine screening using exercise testing prior to initiating an exercise program is not warranted regardless of baseline individual risk (7). These considerations form the basis for the new ACSM preparticipation health screening recommendations that follows (10). Preparticipation Health Screening Recommendations All people wanting to initiate a physical activity program should be screened at minimum by a self-reported medical history or health risk appraisal questionnaire such as the PAR-Q (4) or modified American Heart Association/ACSM Health/Fitness Facility PreparticipationScreening Questionnaire (2) for the presence of risk factors for various cardiovascular, pulmonary, renal, and metabolic diseases as well as other conditions (e.g., pregnancy and orthopedic injury) that require special attention when developing the exercise prescription (Ex Rx) (6,8,9). Recommendations for a Medical Examination Prior to Initiating Physical Activity Individuals at moderate risk with two or more CVD risk factors (Figure) should be encouraged to consult with their physician prior to initiating a vigorous-intensity physical activity program. While medical evaluation is taking place, the majority of these people can begin without consulting a physician light- to moderate-intensity physical activity programs such as walking. Individuals at high risk with symptoms or diagnosed disease (Table) should consult with their physician prior to initiating a physical activity program (Figure). FIGURE: Medical examination, exercise testing, and exercise supervision recommendations based on risk classification. (Reprinted from Pescatello LS, Riebe D, Arena R. ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 9th ed. Baltimore (MD): Lippincott Williams & Wilkins; 2013. Copyright © 2013 American College of Sports Medicine. Used with permission.)Recommendations for Exercise Testing Prior to Initiating Physical Activity Routine exercise testing before initiating a vigorous-intensity physical activity program is recommended only for individuals at high risk of exercise-related complications (Table and Figure). Exercise testing is warranted also whenever the health/fitness and clinical exercise professional has concerns about an individual’s CVD risk or requires additional information to design an Ex Rx, or when the exercise participant has concerns about starting an exercise program of any intensity without such testing. Recommendations for Supervision of Exercise Testing Exercise testing of individuals at high risk can be supervised by nonphysician health care professionals if the professional is specially trained in clinical exercise testing with a physician immediately available if needed. Exercise testing of individuals at moderate risk can be supervised by nonphysician health care professionals if the professional is trained specifically in clinical exercise testing, but whether or not a physician must be immediately available for exercise testing is dependent on local policies and circumstances, the health status of the patients, and the training and experience of the laboratory staff. In conclusion, the new ACSM preparticipation health screening recommendations are made to reduce barriers to the adoption of a physically active lifestyle because of the following: 1) Much of the risk associated with exercise can be mitigated by adopting a progressive exercise training regimen, and 2) there is an overall low risk of participation in physical activity programs (1). The authors declare no conflicts of interest and do not have any financial disclosures.

Alzheimer's disease is characterized by amyloid-beta plaques, neurofibrillary tangles, gliosis, and neuronal loss. Solanezumab, a humanized monoclonal antibody, preferentially binds soluble forms of amyloid and in preclinical studies promoted its clearance from the brain.

Recent advances in magnetic resonance imaging (MRI) technology now allow the tracing of developmental changes in the brains of children. We applied computer-matching algorithms and new techniques for measuring cortical thickness (in millimeters) to the structural MRI images of 45 children scanned twice (2 yr apart) between the ages 5 and 11. Changes in brain size were also assessed, showing local brain growth progressing at a rate of ∼0.4-1.5 mm per year, most prominently in frontal and occipital regions. Estimated cortical thickness ranged from 1.5 mm in occipital regions to 5.5 mm in dorsomedial frontal cortex. Gray matter thinning coupled with cortical expansion was highly significant in right frontal and bilateral parieto-occipital regions. Significant thickening was restricted to left inferior frontal (Broca's area) and bilateral posterior perisylvian (Wernicke's area on the left) regions. In the left hemisphere, gray matter thickness was correlated with changing cognitive abilities. For the first time, developmental changes in gray matter thickness, brain size, and structure-function relationships have been traced within the same individuals studied longitudinally during a time of rapid cognitive development.

Human total brain size is consistently reported to be ∼ 8–10% larger in males, although consensus on regionally specific differences is weak. Here, in the largest longitudinal pediatric neuroimaging study reported to date (829 scans from 387 subjects, ages 3 to 27 years), we demonstrate the importance of examining size-by-age trajectories of brain development rather than group averages across broad age ranges when assessing sexual dimorphism. Using magnetic resonance imaging (MRI) we found robust male/female differences in the shapes of trajectories with total cerebral volume peaking at age 10.5 in females and 14.5 in males. White matter increases throughout this 24-year period with males having a steeper rate of increase during adolescence. Both cortical and subcortical gray matter trajectories follow an inverted U shaped path with peak sizes 1 to 2 years earlier in females. These sexually dimorphic trajectories confirm the importance of longitudinal data in studies of brain development and underline the need to consider sex matching in studies of brain development.