Most patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged or ROS proto-oncogene 1 (ROS1)-rearranged non-small-cell lung cancer (NSCLC) are sensitive to tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy, but resistance invariably develops, commonly within the CNS. This study aimed to analyse the safety, efficacy, and pharmacokinetic properties of lorlatinib, a novel, highly potent, selective, and brain-penetrant ALK and ROS1 TKI with preclinical activity against most known resistance mutations, in patients with advanced ALK-positive or ROS1-positive NSCLC.In this international multicentre, open-label, single-arm, first-in-man phase 1 dose-escalation study, eligible patients had advanced ALK-positive or ROS1-positive NSCLC and were older than 18 years, with an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1, and adequate end-organ function. Lorlatinib was administered orally to patients at doses ranging from 10 mg to 200 mg once daily or 35 mg to 100 mg twice daily, with a minimum of three patients receiving each dose. For some patients, tumour biopsy was done before lorlatinib treatment to identify ALK resistance mutations. Safety was assessed in patients who received at least one dose of lorlatinib; efficacy was assessed in the intention-to-treat population (patients who received at least one dose of study treatment and had either ALK or ROS1 rearrangement). The primary endpoint was dose-limiting toxicities during cycle 1 according to investigator assessment; secondary endpoints included safety, pharmacokinetics, and overall response. This study is ongoing and is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01970865.Between Jan 22, 2014, and July 10, 2015, 54 patients received at least one dose of lorlatinib, including 41 (77%) with ALK-positive and 12 (23%) with ROS1-positive NSCLC; one patient had unconfirmed ALK and ROS1 status. 28 (52%) patients had received two or more TKIs, and 39 (72%) patients had CNS metastases. The most common treatment-related adverse events among the 54 patients were hypercholesterolaemia (39 [72%] of 54 patients), hypertriglyceridaemia (21 [39%] of 54 patients), peripheral neuropathy (21 [39%] of 54 patients), and peripheral oedema (21 [39%] of 54 patients). One dose-limiting toxicity occurred at 200 mg (the patient did not take at least 16 of 21 prescribed total daily doses in cycle 1 because of toxicities attributable to study drug, which were grade 2 neurocognitive adverse events comprising slowed speech and mentation and word-finding difficulty). No maximum tolerated dose was identified. The recommended phase 2 dose was selected as 100 mg once daily. For ALK-positive patients, the proportion of patients who achieved an objective response was 19 (46%) of 41 patients (95% CI 31-63); for those who had received two or more TKIs, the proportion of patients with an objective response was 11 (42%) of 26 patients (23-63). In ROS1-positive patients, including seven crizotinib-pretreated patients, an objective response was achieved by six (50%) of 12 patients (95% CI 21-79).In this phase 1, dose-escalation study, lorlatinib showed both systemic and intracranial activity in patients with advanced ALK-positive or ROS1-positive NSCLC, most of whom had CNS metastases and had previously had two or more TKI treatments fail. Therefore, lorlatinib might be an effective therapeutic strategy for patients with ALK-positive NSCLC who have become resistant to currently available TKIs, including second-generation ALK TKIs, and is being investigated in a phase 3 randomised controlled trial comparing lorlatinib to crizotinib (ClinicalTrials.gov, NCT03052608).Pfizer.

PURPOSE Pembrolizumab monotherapy has shown antitumor activity in patients with small-cell lung cancer (SCLC). The randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-604 study compared pembrolizumab plus etoposide and platinum (EP) with placebo plus EP for patients with previously untreated extensive-stage (ES) SCLC. METHODS Eligible patients were randomly assigned 1:1 to pembrolizumab 200 mg once every 3 weeks or saline placebo for up to 35 cycles plus 4 cycles of EP. Primary end points were progression-free survival (PFS; RECIST version 1.1, blinded central review) and overall survival (OS) in the intention-to-treat population. Objective response rate (ORR) and duration of response were secondary end points. Prespecified efficacy boundaries were one-sided P = .0048 for PFS and .0128 for OS. RESULTS Of the 453 participants, 228 were randomly assigned to pembrolizumab plus EP and 225 to placebo plus EP. Pembrolizumab plus EP significantly improved PFS (hazard ratio [HR], 0.75; 95% CI, 0.61 to 0.91; P = .0023). Twelve-month PFS estimates were 13.6% with pembrolizumab plus EP and 3.1% with placebo plus EP. Although pembrolizumab plus EP prolonged OS, the significance threshold was not met (HR, 0.80; 95% CI, 0.64 to 0.98; P = .0164). Twenty-four-month OS estimates were 22.5% and 11.2%, respectively. ORR was 70.6% in the pembrolizumab plus EP group and 61.8% in the placebo plus EP group; the estimated proportion of responders remaining in response at 12 months was 19.3% and 3.3%, respectively. In the pembrolizumab plus EP and placebo plus EP groups, respectively, any-cause adverse events were grade 3-4 in 76.7% and 74.9%, grade 5 in 6.3% and 5.4%, and led to discontinuation of any drug in 14.8% and 6.3%. CONCLUSION Pembrolizumab plus EP significantly improved PFS compared with placebo plus EP as first-line therapy for patients with ES-SCLC. No unexpected toxicities were seen with pembrolizumab plus EP. These data support the benefit of pembrolizumab in ES-SCLC.

Antibody targeting of the immune checkpoint receptor PD1 produces therapeutic activity in a variety of solid tumors, but most patients exhibit partial or complete resistance to treatment for reasons that are unclear. In this study, we evaluated tumor specimens from 65 patients with melanoma, lung nonsquamous, squamous cell lung or head and neck cancers who were treated with the approved PD1-targeting antibodies pembrolizumab or nivolumab. Tumor RNA before anti-PD1 therapy was analyzed on the nCounter system using the PanCancer 730-Immune Panel, and we identified 23 immune-related genes or signatures linked to response and progression-free survival (PFS). In addition, we evaluated intra- and interbiopsy variability of PD1, PD-L1, CD8A, and CD4 mRNAs and their relationship with tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) and PD-L1 IHC expression. Among the biomarkers examined, PD1 gene expression along with 12 signatures tracking CD8 and CD4 T-cell activation, natural killer cells, and IFN activation associated significantly with nonprogressive disease and PFS. These associations were independent of sample timing, drug used, or cancer type. TIL correlated moderately (∼0.50) with PD1 and CD8A mRNA levels and weakly (∼0.35) with CD4 and PD-L1. IHC expression of PD-L1 correlated strongly with PD-L1 (0.90), moderately with CD4 and CD8A, and weakly with PD1. Reproducibility of gene expression in intra- and interbiopsy specimens was very high (total SD <3%). Overall, our results support the hypothesis that identification of a preexisting and stable adaptive immune response as defined by mRNA expression pattern is reproducible and sufficient to predict clinical outcome, regardless of the type of cancer or the PD1 therapeutic antibody administered to patients. Cancer Res; 77(13); 3540-50. ©2017 AACR.

In extensive-disease small-cell lung cancer (ED-SCLC), response rates to first-line platinum-based chemotherapy are robust, but responses lack durability. CheckMate 451, a double-blind phase III trial, evaluated nivolumab plus ipilimumab and nivolumab monotherapy as maintenance therapy following first-line chemotherapy for ED-SCLC.Patients with ED-SCLC, Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-1, and no progression after ≤ 4 cycles of first-line chemotherapy were randomly assigned (1:1:1) to nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg once every 3 weeks for 12 weeks followed by nivolumab 240 mg once every 2 weeks, nivolumab 240 mg once every 2 weeks, or placebo for ≤ 2 years or until progression or unacceptable toxicity. Primary end point was overall survival (OS) with nivolumab plus ipilimumab versus placebo. Secondary end points were hierarchically tested.Overall, 834 patients were randomly assigned. The minimum follow-up was 8.9 months. OS was not significantly prolonged with nivolumab plus ipilimumab versus placebo (hazard ratio [HR], 0.92; 95% CI, 0.75 to 1.12; P = .37; median, 9.2 v 9.6 months). The HR for OS with nivolumab versus placebo was 0.84 (95% CI, 0.69 to 1.02); the median OS for nivolumab was 10.4 months. Progression-free survival HRs versus placebo were 0.72 for nivolumab plus ipilimumab (95% CI, 0.60 to 0.87) and 0.67 for nivolumab (95% CI, 0.56 to 0.81). A trend toward OS benefit with nivolumab plus ipilimumab was observed in patients with tumor mutational burden ≥ 13 mutations per megabase. Rates of grade 3-4 treatment-related adverse events were nivolumab plus ipilimumab (52.2%), nivolumab (11.5%), and placebo (8.4%).Maintenance therapy with nivolumab plus ipilimumab did not prolong OS for patients with ED-SCLC who did not progress on first-line chemotherapy. There were no new safety signals.

Background The increasing incidence and poor outcome associated with MPM requires finding effective treatment for this disease. PD1/PD-L1 pathway plays a central role in tumor immune evasion and appears to be predictive and prognostic marker. PD-L1 is expressed in many different human cancers but its role in MPM has yet to be established. The aim of this study is to evaluate the expression of PD-L1 in MPM. Methods 119 MPM patients (p) from two institutions between November 2002 and February 2014 were reviewed. Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue was stained with anti-PD-L1 (clone E1L3N). Cases showing more than 1% of tumor cells expression of PD-L1 were considered positive. Results PD-L1 was analyzed in 77 p with tumor tissue available and was positive in 20.7% p (14 samples in membrane, 16 in cytoplasm and 4 in immune infiltrate). PD-L1 intensity was weak in 56.2%, moderate in 25% and strong in 18.7% p. There was a significant relationship between PD-L1 expression and histology (PD-L1 expression 37.5% in no-epithelioid tumor and 13.2% in epithelioid; p=0.033). The median survival in p PD-L1 positive was 4.79 vs 16.3 months in p PD-L1 negative (p=0.012). Conclusions We have shown PD-L1 is expressed in 20% of patients, associated with no epithelioid histology and poor prognostic in MPM. Our results suggest PD-L1 warrants further exploration in selecting p for immunotherapy.

LBA5 Background: The standard of care (SoC) for pts with LS-SCLC is concurrent platinum-based chemoradiotherapy (cCRT) ± prophylactic cranial irradiation (PCI). ADRIATIC (NCT03703297), a phase 3, randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled, multicenter, global study, assessed D ± tremelimumab (T) as consolidation tx for pts with LS-SCLC who had not progressed after cCRT. Here we report results for D vs PBO from the first planned interim analysis (IA). Methods: Eligible pts had stage I–III LS-SCLC (stage I/II inoperable) and WHO performance status 0/1, and had not progressed after cCRT. PCI was permitted before randomization. Pts were randomized 1–42 days after cCRT to D 1500 mg + PBO, D 1500 mg + T 75 mg, or PBO + PBO every 4 weeks (Q4W) for 4 cycles, followed by D (D±T arms) or PBO Q4W until investigator-determined progression or intolerable toxicity, or for a maximum of 24 months (mo). The first 600 pts were randomized in a 1:1:1 ratio; subsequent pts were randomly assigned 1:1 to D or PBO. Randomization was stratified by stage (I/II vs III) and receipt of PCI (yes vs no). The dual primary endpoints were OS and PFS (blinded independent central review per RECIST v1.1) for D vs PBO. OS and PFS for D+T vs PBO were alpha-controlled secondary endpoints. Results: 730 pts were randomized, including 264 to D and 266 to PBO. Baseline characteristics and prior tx were well balanced between arms. Radiation schedule in the D vs PBO arms was once daily in 73.9% vs 70.3% of pts and twice daily in 26.1% vs 29.7%; 53.8% of pts in each arm received PCI. At this IA (data cutoff 15Jan2024), median (range) duration of follow-up for OS and PFS in censored pts was 37.2 (0.1–60.9) and 27.6 (0.0–55.8) mo, respectively. OS was significantly improved with D vs PBO (HR 0.73 [95% CI 0.57–0.93]; p=0.0104; median OS 55.9 [95% CI 37.3 – not estimable] vs 33.4 [25.5–39.9] mo; 24-mo OS rate 68.0% vs 58.5%; 36-mo OS rate 56.5% vs 47.6%). PFS was also significantly improved with D vs PBO (HR 0.76 [95% CI 0.61–0.95]; p=0.0161; median PFS 16.6 [95% CI 10.2–28.2] vs 9.2 [7.4–12.9] mo; 18-mo PFS rate 48.8% vs 36.1%; 24-mo PFS rate 46.2% vs 34.2%). Tx benefit was generally consistent across predefined pt subgroups for both OS and PFS. With D vs PBO, maximum grade 3/4 all-cause adverse events (AEs) occurred in 24.3% vs 24.2% of pts; AEs led to tx discontinuation in 16.3% vs 10.6% of pts and to death in 2.7% vs 1.9%. Any-grade pneumonitis/radiation pneumonitis was reported in 38.0% vs 30.2% of pts with D vs PBO (maximum grade 3/4 in 3.0% vs 2.6%). The D+T arm remains blinded until the next planned analysis. Conclusions: D as consolidation tx after cCRT demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in OS and PFS compared with PBO in pts with LS-SCLC. D was well tolerated and AEs were consistent with the known safety profile, with no new signals observed. These data support consolidation D as a new SoC for pts with LS-SCLC who have not progressed after cCRT. Clinical trial information: NCT03703297 .

Adjuvant therapy with durvalumab, with or without tremelimumab, may have efficacy in patients with limited-stage small-cell lung cancer who do not have disease progression after standard concurrent platinum-based chemoradiotherapy.

8094 Background: LUR has been approved in the US and elsewhere for treatment of adult pts with metastatic SCLC and disease progression on or after platinum-based chemotherapy. Preclinical studies found synergy for LUR with IRI (Galmarini C. Cancer Res 2013; 73: Abst 5499). The phase 1b/2 study PM1183-A-014-15 (NCT02611024) evaluated the LUR/IRI combination in pretreated pts with advanced solid tumors. The phase 1b part defined the recommended dose at LUR 2.0 mg/m 2 on Day (D)1 + IRI 75 mg/m 2 on D1,D8 every three weeks with primary G-CSF prophylaxis, and found promising results for the combination in SCLC pts after first-line therapy (Ponce Aix S. Ann Oncol 2019; 30: Abst 471P). Methods: Eligibility criteria for this cohort of the phase 2 part of this study included: confirmed SCLC, progression after one platinum-containing regimen, controlled brain metastases and ECOG PS ≤ 1. The primary endpoint was overall response rate (ORR). Results: 101 evaluable pts were enrolled. Baseline characteristics included: median age 63 (range, 45-77 y), 60.4% males, 76.2% ECOG PS 1, 28.7% CNS involvement, 39.6% bulky disease and 41.6% pretreated with immunotherapy. Chemotherapy-free interval (CTFI) was <90 d in 51.4% of pts (26.7% had CTFI<30 d. Median CTFI was 85 d (range, 0-323 d). Median number of cycles per pt was 6 (range, 1-34); 25.7% received >10 cycles. Efficacy results by independent review committee are summarized in the table. Treatment-related adverse events (AEs) were observed in 99.0% of pts (grade ≥3 in 69.3%). Most relevant grade ≥3 events/abnormalities were neutropenia (52.5%), anemia (27.7%), diarrhea (19.8%), fatigue (18.8%), and febrile neutropenia (9.9%). Treatment-related SAEs occurred in 25.0% of pts and 5.0% discontinued due to treatment-related AEs. No treatment-related deaths occurred. Conclusions: The LUR/IRI combination showed promising antitumor activity and a manageable safety profile in these pts with poor prognosis, particularly those with CTFI>30 d. These encouraging results reinforce the rationale for including this combination as an experimental arm in the ongoing pivotal phase 3 LAGOON trial (NCT05153239) in relapsed SCLC with CTFI>30 d. Clinical trial information: NCT02611024 . [Table: see text]