The time to initiate intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke is generally limited to within 4.5 hours after the onset of symptoms. Some trials have suggested that the treatment window may be extended in patients who are shown to have ischemic but not yet infarcted brain tissue on imaging.

Intravenous infusion of alteplase is used for thrombolysis before endovascular thrombectomy for ischemic stroke. Tenecteplase, which is more fibrin-specific and has longer activity than alteplase, is given as a bolus and may increase the incidence of vascular reperfusion.

Importance

 Intravenous thrombolysis with tenecteplase improves reperfusion prior to endovascular thrombectomy for ischemic stroke compared with alteplase. 

Objective

 To determine whether 0.40 mg/kg of tenecteplase safely improves reperfusion before endovascular thrombectomy vs 0.25 mg/kg of tenecteplase in patients with large vessel occlusion ischemic stroke. 

Design, Setting, and Participants

 Randomized clinical trial at 27 hospitals in Australia and 1 in New Zealand using open-label treatment and blinded assessment of radiological and clinical outcomes. Patients were enrolled from December 2017 to July 2019 with follow-up until October 2019. Adult patients (N = 300) with ischemic stroke due to occlusion of the intracranial internal carotid, \basilar, or middle cerebral artery were included less than 4.5 hours after symptom onset using standard intravenous thrombolysis eligibility criteria. 

Interventions

 Open-label tenecteplase at 0.40 mg/kg (maximum, 40 mg; n = 150) or 0.25 mg/kg (maximum, 25 mg; n = 150) given as a bolus before endovascular thrombectomy. 

Main Outcomes and Measures

 The primary outcome was reperfusion of greater than 50% of the involved ischemic territory prior to thrombectomy, assessed by consensus of 2 blinded neuroradiologists. Prespecified secondary outcomes were level of disability at day 90 (modified Rankin Scale [mRS] score; range, 0-6); mRS score of 0 to 1 (freedom from disability) or no change from baseline at 90 days; mRS score of 0 to 2 (functional independence) or no change from baseline at 90 days; substantial neurological improvement at 3 days; symptomatic intracranial hemorrhage within 36 hours; and all-cause death. 

Results

 All 300 patients who were randomized (mean age, 72.7 years; 141 [47%] women) completed the trial. The number of participants with greater than 50% reperfusion of the previously occluded vascular territory was 29 of 150 (19.3%) in the 0.40 mg/kg group vs 29 of 150 (19.3%) in the 0.25 mg/kg group (unadjusted risk difference, 0.0% [95% CI, −8.9% to −8.9%]; adjusted risk ratio, 1.03 [95% CI, 0.66-1.61];P = .89). Among the 6 secondary outcomes, there were no significant differences in any of the 4 functional outcomes between the 0.40 mg/kg and 0.25 mg/kg groups nor in all-cause deaths (26 [17%] vs 22 [15%]; unadjusted risk difference, 2.7% [95% CI, −5.6% to 11.0%]) or symptomatic intracranial hemorrhage (7 [4.7%] vs 2 [1.3%]; unadjusted risk difference, 3.3% [95% CI, −0.5% to 7.2%]). 

Conclusions and Relevance

 Among patients with large vessel occlusion ischemic stroke, a dose of 0.40 mg/kg, compared with 0.25 mg/kg, of tenecteplase did not significantly improve cerebral reperfusion prior to endovascular thrombectomy. The findings suggest that the 0.40-mg/kg dose of tenecteplase does not confer an advantage over the 0.25-mg/kg dose in patients with large vessel occlusion ischemic stroke in whom endovascular thrombectomy is planned. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03340493

Intravenous tenecteplase increases reperfusion in patients with salvageable brain tissue on perfusion imaging and might have advantages over alteplase as a thrombolytic for ischaemic stroke. We aimed to assess the non-inferiority of tenecteplase versus alteplase on clinical outcomes in patients selected by use of perfusion imaging.

We recently developed a model (PROCEED) that predicts the occurrence of persistent perfusion deficit (PPD) at 24 hours in patients with incomplete angiographic reperfusion after thrombectomy. This study aims to externally validate the PROCEED model using prospectively acquired multicenter data.

Rationale: The benefit of tenecteplase in the treatment of large vessel occlusion (LVO) patients presenting within 24 hours of symptom onset remains unclear. Aim: To assess the effectiveness and safety of tenecteplase, compared to standard of care, in patients presenting within the first 24 hours of symptom onset with a LVO and target mismatch on perfusion CT. Methods and Design: The “Extending the time window for Tenecteplase by Effective Reperfusion of peNumbrAL tissue in patients with Large Vessel Occlusion” (ETERNAL-LVO) trial is a prospective, randomized, open-label, blinded endpoint, phase 3, parallel-group, superiority trial with covariate-adjusted 1:1 randomization, and adaptive sample size re-estimation. Patients with an anterior circulation LVO stroke, who present within 24 hours of stroke onset or last known well with a target mismatch on CTP or MRI, will be randomized to tenecteplase (0.25 mg/kg) or standard of care (alteplase 0.90 mg/kg or conservative management at clinician discretion) prior to undergoing endovascular therapy. Study Outcomes: The primary outcome is the proportion of patients with a modified Rankin Scale (mRS) of 0-1 (no disability) or return to baseline mRS at 3 months. Secondary and safety outcomes include the proportion of patients with a mRS of 0-2 at 3 months, an ordinal analysis of the mRS at 3 months, the proportion of patients with symptomatic intracerebral haemorrhage (sICH), the proportion of patients with death due to any cause, and the proportion of patients with mRS 5-6 at 3 months (severe disability or death). Discussion: The ETERNAL-LVO trial will build upon the current evidence for tenecteplase in the >4.5-hour window. Specifically, this trial will evaluate tenecteplase in a patient population who have access to endovascular therapy but may incur delays to endovascular therapy commencement or require transfer from a primary to a comprehensive stroke center. Trials Registration: ClincialTrials.gov: NCT04454788

Hyperacute cardiac CT has shown greater yield for intracardiac thrombus identification compared with transthoracic echocardiography. However, routine use comes with higher cost and additional contrast and radiation exposure. Pretest identification of patients with low probability of thrombus would enable rationalization of its use. Arterial input function (AIF) curves are generated automatically as part of brain perfusion CT. Time from scan onset to the end of AIF (AIF dispersal) is correlated with left ventricular ejection fraction. We hypothesized that there would be an association between AIF dispersal and (1) presence of intracardiac thrombus and (2) 3-month outcome after ischemic stroke/TIA. This is a retrospective analysis of prospectively collected patients with a final diagnosis of ischemic stroke or TIA presenting at 3 comprehensive stroke centers between September 2019 and August 2023. A total of 1,136 patients were included, and the median age was 74 years (interquartile range, IQR [62-81]). The median baseline National Institutes of Health Stroke Scale score was 6 (IQR [3-14]). Intracardiac thrombus was present in 59 patients (5.2%) on hyperacute cardiac CT. The median AIF dispersal was 27 (IQR [22-33]) seconds. Longer AIF dispersal duration was associated with presence of intracardiac thrombus, with an odds ratio (OR) of 1.09 (95% CI 1.05-1.13). AIF dispersal ≥33 seconds was the optimal cutoff point for presence of intracardiac thrombus with a positive association, with OR 6.66 (3.26-13.59). AIF dispersal as a continuous variable was associated with increased risk of poor outcome (modified Rankin Scale scores 5-6) 3 months after stroke in multivariate analysis (OR 1.03 [95% CI 1.00-1.05]). AIF dispersal ≥33 seconds was also associated with worse outcome after stroke in univariate analysis. Prolonged AIF dispersal identifies patients with stroke more likely to have (1) an intracardiac thrombus at the time of presentation and (2) poor outcome 3 months after stroke. These novel findings have significant clinical implications.