Abstract

 Objective: To determine whether raised plasma glucose concentration independently influences outcome after acute stroke or is a stress response reflecting increased stroke severity. Design: Long term follow up study of patients admitted to an acute stroke unit. Setting: Western Infirmary, Glasgow. Subjects: 811 patients with acute stroke confirmed by computed tomography. Analysis was restricted to the 750 non-diabetic patients. Main outcome measures: Survival time and placement three months after stroke. Results: 645 patients (86%) had ischaemic stroke and 105 patients (14%) haemorrhagic stroke. Cox9s proportional hazards modelling with stratification according to Oxfordshire Community Stroke Project categories identified increased age (relative hazard 1.36 per decade; 95% confidence interval 1.21 to 1.53), haemorrhagic stroke (relative hazard 1.67; 1.22 to 2.28), time to resolution of symptoms >72 hours (relative hazard 2.15; 1.15 to 4.05), and hyperglycaemia (relative hazard 1.87; 1.43 to 2.45) as predictors of mortality. The effect of glucose concentration on survival was greatest in the first month. Conclusions: Plasma glucose concentration above 8 mmol/l after acute stroke predicts a poor prognosis after correcting for age, stroke severity, and stroke subtype. Raised plasma glucose concentration is therefore unlikely to be solely a stress response and should arguably be treated actively. A randomised trial is warranted. 

Key messages

 A plasma glucose concentration above 8 mmol/l after acute stroke predicts poorer chances of survival and independence This effect of raised glucose concentration persists after adjusting for factors known to affect the outcome of stroke–namely, age, stroke type, and stroke severity A clinical trial of active control of plasma glucose concentration is warranted

Adaptive designs can make clinical trials more flexible by utilising results accumulating in the trial to modify the trial’s course in accordance with pre-specified rules. Trials with an adaptive design are often more efficient, informative and ethical than trials with a traditional fixed design since they often make better use of resources such as time and money, and might require fewer participants. Adaptive designs can be applied across all phases of clinical research, from early-phase dose escalation to confirmatory trials. The pace of the uptake of adaptive designs in clinical research, however, has remained well behind that of the statistical literature introducing new methods and highlighting their potential advantages. We speculate that one factor contributing to this is that the full range of adaptations available to trial designs, as well as their goals, advantages and limitations, remains unfamiliar to many parts of the clinical community. Additionally, the term adaptive design has been misleadingly used as an all-encompassing label to refer to certain methods that could be deemed controversial or that have been inadequately implemented. We believe that even if the planning and analysis of a trial is undertaken by an expert statistician, it is essential that the investigators understand the implications of using an adaptive design, for example, what the practical challenges are, what can (and cannot) be inferred from the results of such a trial, and how to report and communicate the results. This tutorial paper provides guidance on key aspects of adaptive designs that are relevant to clinical triallists. We explain the basic rationale behind adaptive designs, clarify ambiguous terminology and summarise the utility and pitfalls of adaptive designs. We discuss practical aspects around funding, ethical approval, treatment supply and communication with stakeholders and trial participants. Our focus, however, is on the interpretation and reporting of results from adaptive design trials, which we consider vital for anyone involved in medical research. We emphasise the general principles of transparency and reproducibility and suggest how best to put them into practice.

Background and Purpose Clinical trials routinely use stroke scales to compare baseline characteristics of treatment groups. It is unclear which stroke scale provides the most prognostic information. This often leads to collection of multiple scales in clinical trials. We aimed to determine which of several commonly used scales best predicted outcome. Methods A single observer scored consecutive admissions to an acute stroke unit on the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), the Canadian Neurological Scale, and the Middle Cerebral Artery Neurological Score. Guy's prognostic score was determined from clinical data. Outcome at 2, 3, 6, and 12 months was categorized as good (alive at home) or poor (alive in care or dead). Predictive accuracy of the variables was compared by receiver operating characteristic curves and stepwise logistic regression. Results Of the 408 patients studied, 373 had confirmed acute stroke and completed follow-up. The three stroke rating scales each predicted 3-month outcome with an accuracy of .79 or greater. The NIHSS provided the most prognostic information: sensitivity to poor outcome, .71 (95% confidence interval [CI], .64 to .79); specificity, .90 (95% CI, .86 to .94); and overall accuracy, .83 (95% CI, .79 to .87). Logistic regression showed that the NIHSS added significantly to the predictive value of all other scores. No score added useful information to the NIHSS. A cut point of 13 on the NIHSS best predicted 3-month outcome. Conclusions Baseline NIHSS best predicts 3-month outcome. The Canadian Neurological Scale and Middle Cerebral Artery Neurological Score also perform well. Baseline assessments in clinical trials only need to include a single stroke rating scale.

High-sensitivity cardiac troponin assays permit use of lower thresholds for the diagnosis of myocardial infarction, but whether this improves clinical outcomes is unknown. We aimed to determine whether the introduction of a high-sensitivity cardiac troponin I (hs-cTnI) assay with a sex-specific 99th centile diagnostic threshold would reduce subsequent myocardial infarction or cardiovascular death in patients with suspected acute coronary syndrome.In this stepped-wedge, cluster-randomised controlled trial across ten secondary or tertiary care hospitals in Scotland, we evaluated the implementation of an hs-cTnI assay in consecutive patients who had been admitted to the hospitals' emergency departments with suspected acute coronary syndrome. Patients were eligible for inclusion if they presented with suspected acute coronary syndrome and had paired cardiac troponin measurements from the standard care and trial assays. During a validation phase of 6-12 months, results from the hs-cTnI assay were concealed from the attending clinician, and a contemporary cardiac troponin I (cTnI) assay was used to guide care. Hospitals were randomly allocated to early (n=5 hospitals) or late (n=5 hospitals) implementation, in which the high-sensitivity assay and sex-specific 99th centile diagnostic threshold was introduced immediately after the 6-month validation phase or was deferred for a further 6 months. Patients reclassified by the high-sensitivity assay were defined as those with an increased hs-cTnI concentration in whom cTnI concentrations were below the diagnostic threshold on the contemporary assay. The primary outcome was subsequent myocardial infarction or death from cardiovascular causes at 1 year after initial presentation. Outcomes were compared in patients reclassified by the high-sensitivity assay before and after its implementation by use of an adjusted generalised linear mixed model. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01852123.Between June 10, 2013, and March 3, 2016, we enrolled 48 282 consecutive patients (61 [SD 17] years, 47% women) of whom 10 360 (21%) patients had cTnI concentrations greater than those of the 99th centile of the normal range of values, who were identified by the contemporary assay or the high-sensitivity assay. The high-sensitivity assay reclassified 1771 (17%) of 10 360 patients with myocardial injury or infarction who were not identified by the contemporary assay. In those reclassified, subsequent myocardial infarction or cardiovascular death within 1 year occurred in 105 (15%) of 720 patients in the validation phase and 131 (12%) of 1051 patients in the implementation phase (adjusted odds ratio for implementation vs validation phase 1·10, 95% CI 0·75 to 1·61; p=0·620).Use of a high-sensitivity assay prompted reclassification of 1771 (17%) of 10 360 patients with myocardial injury or infarction, but was not associated with a lower subsequent incidence of myocardial infarction or cardiovascular death at 1 year. Our findings question whether the diagnostic threshold for myocardial infarction should be based on the 99th centile derived from a normal reference population.The British Heart Foundation.

Objective The objective of this study was to compare international trends in pre-eclampsia rates and in overall pregnancy hypertension rates (including gestational hypertension, pre-eclampsia and eclampsia). Design Population data (from birth and/or hospital records) on all women giving birth were available from Australia (two states), Canada (Alberta), Denmark, Norway, Scotland, Sweden and the USA (Massachusetts) for a minimum of 6 years from 1997 to 2007. All countries used the 10th revision of the International Classification of Diseases , except Massachusetts which used the 9th revision. There were no major changes to the diagnostic criteria or methods of data collection in any country during the study period. Population characteristics as well as rates of pregnancy hypertension and pre-eclampsia were compared. Results Absolute rates varied across the populations as follows: pregnancy hypertension (3.6% to 9.1%), pre-eclampsia (1.4% to 4.0%) and early-onset pre-eclampsia (0.3% to 0.7%). Pregnancy hypertension and/or pre-eclampsia rates declined over time in most populations. This was unexpected given that factors associated with pregnancy hypertension such as pre-pregnancy obesity and maternal age are generally increasing. However, there was also a downward shift in gestational age with fewer pregnancies reaching 40 weeks. Conclusion The rate of pregnancy hypertension and pre-eclampsia decreased in northern Europe and Australia from 1997 to 2007, but increased in Massachusetts. The use of a different International Classification of Diseases coding version in Massachusetts may contribute to the difference in trend. Elective delivery prior to the due date is the most likely explanation for the decrease observed in Europe and Australia. Also, the use of interventions that reduce the risk of pregnancy hypertension and/or progression to pre-eclampsia (low-dose aspirin, calcium supplementation and early delivery for mild hypertension) may have contributed to the decline.

Motor neuron disease represents a group of progressive and incurable diseases that are characterised by selective loss of motor neurons, resulting in an urgent need for rapid identification of effective disease-modifying therapies. The MND SMART trial aims to test the safety and efficacy of promising interventions efficiently and definitively against a single contemporaneous placebo control group. We now report results of the stage two interim analysis for memantine and trazodone.

Factors increasing the risk of maternal critical illness are rising in prevalence in maternity populations. Studies of general critical care populations highlight that severe illness is associated with longer-term physical and psychological morbidity. We aimed to compare short- and longer-term outcomes between women who required critical care admission during pregnancy/puerperium and those who did not. This is a cohort study including all women delivering in Scottish hospitals between 01/01/2005 and 31/12/2018, using national healthcare databases. The primary exposure was intensive care unit (ICU) admission, while secondary exposures included high dependency unit admission. Outcomes included hospital readmission (1-year post-hospital discharge, 1-year mortality, psychiatric hospital admission, stillbirth, and neonatal critical care admission). Multivariable Cox and logistic regression were used to report hazard ratios (HR) and odds ratios (OR) of association between ICU admission and outcomes. Of 762,918 deliveries, 1449 (0.18%) women were admitted to ICU, most commonly due to post-partum hemorrhage (225, 15.5%) followed by eclampsia/pre-eclampsia (133, 9.2%). Over-half (53.8%) required mechanical ventilation. One-year hospital readmission was more frequent in women admitted to ICU compared with non-ICU populations [24.5% (n = 299) vs 8.9% (n = 68,029)]. This association persisted after confounder adjustment (HR 1.93, 95% confidence interval [CI] 1.33, 2.81, p < 0.001). Furthermore, maternal ICU admission was associated with increased 1-year mortality (HR 40.06, 95% CI 24.04, 66.76, p < 0.001), stillbirth (OR 12.31, 95% CI 7.95,19.08, p < 0.001) and neonatal critical care admission (OR 6.99, 95% CI 5.64,8.67, p < 0.001) after confounder adjustment. Critical care admission increases the risk of adverse short-term and long-term maternal, pregnancy and neonatal outcomes. Optimizing long-term post-partum care may benefit maternal critical illness survivors.