We integrated the genomic sequencing of 1,918 breast cancers, including 1,501 hormone receptor-positive tumors, with detailed clinical information and treatment outcomes. In 692 tumors previously exposed to hormonal therapy, we identified an increased number of alterations in genes involved in the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway and in the estrogen receptor transcriptional machinery. Activating ERBB2 mutations and NF1 loss-of-function mutations were more than twice as common in endocrine resistant tumors. Alterations in other MAPK pathway genes (EGFR, KRAS, among others) and estrogen receptor transcriptional regulators (MYC, CTCF, FOXA1, and TBX3) were also enriched. Altogether, these alterations were present in 22% of tumors, mutually exclusive with ESR1 mutations, and associated with a shorter duration of response to subsequent hormonal therapies.

Somatic mutations of ERBB2 and ERBB3 (which encode HER2 and HER3, respectively) are found in a wide range of cancers. Preclinical modelling suggests that a subset of these mutations lead to constitutive HER2 activation, but most remain biologically uncharacterized. Here we define the biological and therapeutic importance of known oncogenic HER2 and HER3 mutations and variants of unknown biological importance by conducting a multi-histology, genomically selected, ‘basket’ trial using the pan-HER kinase inhibitor neratinib (SUMMIT; clinicaltrials.gov identifier NCT01953926). Efficacy in HER2-mutant cancers varied as a function of both tumour type and mutant allele to a degree not predicted by preclinical models, with the greatest activity seen in breast, cervical and biliary cancers and with tumours that contain kinase domain missense mutations. This study demonstrates how a molecularly driven clinical trial can be used to refine our biological understanding of both characterized and new genomic alterations with potential broad applicability for advancing the paradigm of genome-driven oncology. In a basket trial design, the efficacy of the pan-HER kinase inhibitor neratinib is tested in patients with 21 different tumour types, and responses are determined by mutation and tissue type, and are restricted to HER2-mutant cancers. Mutations in, or overexpression of, HER2 and HER3 (members of the epidermal growth factor receptor (EGFR) family) are found in numerous cancer types. Here, the authors conduct a basket trial—a clinical trial whereby patients are given a targeted therapy based on the presence of a molecular marker rather than on their tumour type—to test the efficacy of neratinib, an irreversible inhibitor of all HER kinases. Neratinib was given to 141 patients with one of 21 different tumour types containing mutations in HER2 and HER3, including breast, lung, bladder and colorectal cancer. The results show that responses are determined by mutation and tissue type, and are restricted to HER2-mutant cancers. Clinical benefit is also conditioned by alterations in downstream signalling pathways. The results highlight the potential of basket trials in molecularly driven oncology.

1003 Background: INAVO120 (NCT04191499) showed significantly and meaningfully improved investigator-assessed progression-free survival (PFS; stratified hazard ratio 0.43) with Inavo+Palbo+Fulv v Pbo+Palbo+Fulv, and manageable safety and tolerability. To further characterize the substantial benefit/risk of the Inavo triplet, we assessed additional clinically relevant efficacy endpoints, detailed safety data of key adverse events (AEs) for Inavo (hyperglycemia [HG], diarrhea, rash, stomatitis), and pt-reported outcomes (PROs). Methods: Efficacy endpoints includedtime from randomization to end of next-line treatment (tx; proxy for PFS2) and to first chemotherapy (TTFC). Key AEs were reported by grouped terms. PROs were assessed by PRO-CTCAE, an overall bother item, BPI-SF, and EORTC QLQ-C30. Results: Increases in median “PFS2” (24.0 v 15.1 mo; unstratified hazard ratio: 0.59 [95% CI, 0.42–0.83]) and TTFC (NE v 15.0 mo; unstratified hazard ratio: 0.53 [95% CI, 0.37–0.78]) were observed in the Inavo v Pbo arm (median follow-up: 21.3 mo; Table). Key AEs were mostly G1–2 and had resolved (Table). No key AEs were G4–5. In the Inavo arm, among pts who experienced key AEs (HG, diarrhea, rash, stomatitis), median time to first onset was 7, 15, 29, and 13 days, respectively. The key AEs were managed with standard supportive care and Inavo dose interruptions/reductions. One pt discontinued Inavo due to HG; one, due to stomatitis. Pts receiving Inavo experienced a longer duration of time without worsening pain severity and maintained their day-to-day functioning and health-related quality of life on tx. Most pts in both arms reported levels of selected symptomatic AEs from the PRO-CTCAE and overall tx bother as moderate or less, indicating that Inavo does not contribute additional tx burden. Conclusions: Inavo+Palbo+Fulv was associated with sustained benefit beyond disease progression, delaying chemotherapy administration, with manageable safety and tolerability that was reflected in PROs; hence, supporting it as a new standard of care. Clinical trial information: NCT04191499 . [Table: see text]

1009 Background: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is approved for adult patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) who received a prior anti-HER2–based regimen. DESTINY-Breast07 is a Phase 1b/2 multicenter, open-label, modular study exploring the safety, tolerability, and antitumor activity of T-DXd alone or in combination with other anticancer agents (NCT04538742). These results are from an interim analysis of the dose-expansion phase assessing T-DXd ± pertuzumab (P) as first-line (1L) treatment in HER2+ mBC. Methods: Pts had locally assessed HER2+ mBC with measurable disease and no or stable brain metastases. A disease-free interval of ≥12 months from (neo)adjuvant therapy was required; no prior therapy for mBC was allowed. Pts were stratified by hormone receptor and disease status (recurrent vs de novo), and PD-L1 expression. Pts received T-DXd 5.4 mg/kg intravenously (IV) every 3 weeks (Q3W) as monotherapy or in combination with P 420 mg IV Q3W, with an 840 mg loading dose. Primary endpoints were safety and tolerability; key secondary endpoints included objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS), per RECIST 1.1 by investigator. Results: Seventy-five pts were treated in the T-DXd module and 50 pts in the T-DXd + P module; median follow up was 19.2 months (range 8.7–29.2) and 20.6 months (range 13.3–26.7), respectively. Median age was 57 years in both modules. As of August 1, 2023, the most common adverse event (AE) was nausea (T-DXd, 70.7% [4.0% Grade 3]; T-DXd + P, 68.0% [0% Grade 3]). Diarrhea was reported in 34.7% (2.7% Grade 3) and 60.0% (6.0% Grade 3) of pts in the T-DXd and T-DXd + P modules, respectively. There were no Grade ≥4 nausea or diarrhea events. Adjudicated drug-related interstitial lung disease (ILD) / pneumonitis was reported in six (8.0%) and five (10.0%) pts in the T-DXd and T-DXd + P modules, respectively (all Grade ≤2). One non-treatment-related AE with outcome of death was reported in the T-DXd module (post-acute COVID-19 syndrome); none with T-DXd + P. The confirmed ORR was 77.3% (80% confidence interval [CI] 70.0, 83.6) with T-DXd and 82.0% (80% CI 73.1, 88.8) with T-DXd + P. PFS rate at 12 months was 77.3% (80% CI 69.0, 83.7) with T-DXd and 89.4% (80% CI 81.9, 93.9) with T-DXd + P. Conclusions: Safety profiles were consistent with the known profiles for T-DXd and P, with no Grade ≥3 ILD events. Early data showed promising efficacy in both modules. The DESTINY-Breast07 study is ongoing; analyses from the Phase 3 DESTINY-Breast09 clinical trial will provide definitive data on TDXd ± P in 1L HER2+ mBC. Clinical trial information: NCT04538742 . [Table: see text]

1006 Background: In the primary analysis of the Phase 3 TROPION-Breast01 study (NCT05104866), Dato-DXd showed a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival vs investigator’s choice of CT (ICC) (HR 0.63 [95% CI 0.52‒0.76]; p<0.0001) (Bardia et al, ESMO 2023). Here we report PROs from TROPION-Breast01. Methods: Patients with inoperable or metastatic HR+/HER2‒ BC, with disease progression on endocrine therapy and for whom endocrine therapy was unsuitable and who had received 1‒2 prior lines of systemic CT, were randomized 1:1 to Dato-DXd (6 mg/kg Q3W, n=365) or ICC (eribulin/vinorelbine/capecitabine/gemcitabine, n=367). PROs were measured at prespecified timepoints, including secondary PRO endpoints of time to deterioration (TTD) in global health status (GHS)/QoL, physical functioning, and pain based on EORTC QLQ-C30, and exploratory PRO endpoints based on additional questionnaires. Results: PRO questionnaire compliance was 82.5% at baseline in both arms and remained similar across arms over time. TTD was delayed in Dato-DXd vs ICC arms for all secondary endpoints. In an analysis of time to first deterioration (primary analysis), median TTD (HR [95% CI]) in GHS/QoL was 3.4 vs 2.1 months (0.85 [0.68–1.06]), physical functioning was 5.6 vs 3.5 months (0.77 [0.61–0.99]), and pain was 3.5 vs 2.8 months (0.85 [0.68–1.07]); in an analysis of time to confirmed deterioration (sensitivity analysis), median TTD in GHS/QoL was 9.0 vs 4.8 months (0.76 [0.58–0.98]), physical functioning was 12.5 vs 6.2 months (0.77 [0.59–1.01]), and pain was 9.0 vs 5.5 months (0.72 [0.55–0.94]). The Table shows TTD in other selected functioning and symptom scales from EORTC. Patient-reported symptomatic AEs (measured by PRO-CTCAE and EORTC) were generally consistent with clinician-reported safety data, and patient-reported treatment tolerability (measured by PGI-TT) was comparable between arms. Conclusions: In TROPION-Breast01, TTD was delayed in the Dato-DXd vs ICC arms for GHS/QoL, physical functioning, pain, and most other symptoms and functioning scales. PRO data complement the improvement in efficacy and manageable safety profile demonstrated with Dato-DXd vs ICC in the primary analysis, supporting Dato-DXd as a potential new, well tolerated therapeutic option in this setting. Clinical trial information: NCT05104866 . [Table: see text]

TPS1127 Background: Patients with estrogen receptor-positive (ER+) metastatic breast cancer (mBC) may develop resistance to endocrine therapy (ET), particularly following treatment with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i), potentially driven by a mutation in the ERa-coding gene, ESR1. Lasofoxifene (LAS), an oral, next-generation ET and ER breast antagonist, was evaluated in two phase 2 studies of women with ER+/HER2- mBC and an ESR1 mutation who had disease progression on previous ET and CDK4/6i. The ELAINE 1 trial showed numerically greater progression-free survival (PFS, median ~6 vs 4 mos; P=0.138), objective response rate (ORR, 13% vs 3%; P=0.124), and clinical benefit rate (CBR, 37% vs 22%; P=0.117) with LAS monotherapy versus the ER degrader fulvestrant (fulv), with a favorable safety profile (1). The single-arm, ELAINE 2 trial demonstrated that LAS plus abemaciclib (Abema) was well tolerated with a median PFS of ~13 mos, ORR of 56%, and CBR of 66% (2). Based on these data, the phase 3, registrational, ELAINE 3 trial was initiated. Methods: ELAINE 3 (NCT05696626) is an open-label, phase 3, multicenter study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of LAS plus Abema versus fulv plus Abema. Key inclusion criteria are pre- and postmenopausal women and men aged ≥18 yrs; ER+/HER2-, locally advanced and/or mBC (measurable and/or non-measurable disease); ≥1 acquired ESR1 mutation; progression on an aromatase inhibitor plus palbociclib or ribociclib as their first hormonal treatment for advanced/mBC; and ≤1 line of chemotherapy in the advanced/metastatic setting. Patients will be randomized 1:1 to receive LAS 5 mg/day plus Abema 150 mg BID, or fulv 500 mg IM on days 1, 15, and 29, then once monthly plus Abema 150 mg BID. Treatment will continue until progression, death, unacceptable toxicity, or withdrawal from the study. The primary endpoint is PFS; key secondary endpoints are ORR, overall survival, CBR, duration of response, and time to response. Time to cytotoxic chemotherapy, quality of life, and safety will also be evaluated. Blood samples for circulating tumor DNA (ctDNA) will be collected for genomic analyses at screening, at weeks 4 and 8 and every 8 weeks thereafter, and at the final visit. Outcomes with LAS/Abema and fulv/Abema will be compared using a stratified Cox proportional hazards model and stratified logrank test. Expected PFS is ≥10.3 mos for LAS/Abema and 7 mos for fulv/Abema (PFS hazard ratio of 0.68 at final analysis). The target sample size is 400, to achieve 90% power with a one-sided type I error rate of 0.025 after 285 PFS events. Full recruitment is expected to occur over 18 mos at approximately 125 global sites. 1. Goetz MP, et al. Ann Oncol. 2023;34:1141-1151. 2. Damodaran S, et al. Ann Oncol. 2023;34:1131-1140. Clinical trial information: NCT05696626 .

PURPOSE The global, phase 3, open-label, randomized TROPION-Breast01 study assessed the trophoblast cell surface antigen 2–directed antibody-drug conjugate datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) versus investigator's choice of chemotherapy (ICC) in hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative (HR+/HER2–) breast cancer. METHODS Adult patients with inoperable/metastatic HR+/HER2‒ breast cancer, who had disease progression on endocrine therapy, for whom endocrine therapy was unsuitable, and had received one to two previous lines of chemotherapy in the inoperable/metastatic setting, were randomly assigned 1:1 to Dato-DXd (6 mg/kg once every 3 weeks) or ICC (eribulin/vinorelbine/capecitabine/gemcitabine). Dual primary end points were progression-free survival (PFS) by blinded independent central review (BICR) and overall survival (OS). RESULTS Patients were randomly assigned to Dato-DXd (n = 365) or ICC (n = 367). Dato-DXd significantly reduced the risk of progression or death versus ICC (PFS by BICR hazard ratio [HR], 0.63 [95% CI, 0.52 to 0.76]; P < .0001). Consistent PFS benefit was observed across subgroups. Although OS data were not mature, a trend favoring Dato-DXd was observed (HR, 0.84 [95% CI, 0.62 to 1.14]). The rate of grade ≥3 treatment-related adverse events (TRAEs) with Dato-DXd was lower than ICC (20.8% v 44.7%). The most common TRAEs (any grade; grade ≥3) were nausea (51.1%; 1.4%) and stomatitis (50%; 6.4%) with Dato-DXd and neutropenia (grouped term, 42.5%; 30.8%) with ICC. CONCLUSION Patients receiving Dato-DXd had statistically significant and clinically meaningful improvement in PFS and a favorable and manageable safety profile, compared with ICC. Results support Dato-DXd as a novel treatment option for patients with inoperable/metastatic HR+/HER2‒ breast cancer who have received one to two previous lines of chemotherapy in this setting.

CAPItello-291 is an ongoing phase 3 trial in which capivasertib-fulvestrant significantly improved progression-free survival versus placebo-fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer who had relapse or disease progression during or after aromatase inhibitor treatment, in both the overall population and in patients with PIK3CA, AKT1, or PTEN-altered tumours. This study further explored patient-reported health-related quality of life (HRQOL), functioning, symptoms, and symptom tolerability in CAPItello-291.

1094 Background: Genomic analyses of the SUMMIT metastatic breast cancer (mBC) cohorts suggested that resistance to neratinib (N) occurred primarily via acquisition of additional HER2alterations [Smyth et al. Cancer Discovery 2020]; this finding was independently confirmed in the MutHER clinical trial [Ma et al. Clin Cancer Res 2022]. Addition of trastuzumab (T) to N + fulvestrant (F) in HR+, HER2-negative, HER2-mutant mBC revealed increased efficacy compared to N+F [Jhaveri et al. Ann Oncol 2023]. Here, we report final data from SUMMIT evaluating whether the addition of T to N could improve outcomes in patients (pts) with HER2-mutant, triple-negative mBC (representing up to 3% of triple-negative mBCs) and performed next-generation sequencing (NGS) of serial biopsies to evaluate mechanisms of sensitivity and resistance. Methods: Pts with HER2-mutant triple-negative mBC received N (original SUMMIT cohort) or N+T (in the subsequent cohort): oral N 240 mg/d, i.v. T 8 mg/kg initially followed by 6 mg/kg q3w. Loperamide prophylaxis was mandatory during the first two cycles. Efficacy endpoints: confirmed objective response rate and clinical benefit rate (RECIST v1.1 or modified PERCIST); duration of response; progression-free survival. Retrospective central NGS was performed by MSK-IMPACT (tissue) or MSK-ACCESS (plasma). Results: 10 and 17 pts with triple-negative mBC were enrolled in the N and the N+T cohorts, respectively. Median no. of prior systemic regimens for metastatic disease was 2.5 (range 0–6) for the N and 2 (range 0–7) for the N+T cohort. Efficacy findings are summarized (Table). Diarrhea was the most commonly reported adverse event (N 80% any grade; 20% grade 3; N+T 100% any grade; 18% grade 3; no grade 4/5 or permanent discontinuations in either cohort). Correlation of efficacy to central NGS analysis is ongoing and will be reported. Conclusions: Treatment with either N and/or N+T yielded promising clinical efficacy and has been included in recent NCCN guidelines for HER2-mutant, triple-negative mBC. Molecular mechanisms of intrinsic or acquired sensitivity/resistance per genomic analysis will be reported. Clinical trial information: NCT01953926 . [Table: see text]

1056 Background: CDK2 is implicated in CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) resistance in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor-2–negative (HR+/HER2−) BC. In addition, amplification and overexpression of cyclin E1 gene ( CCNE1), which leads to hyperactivation of cyclin E/CDK2 and CDK2 dependence, is associated with shorter survival in multiple aggressive cancers. CDK2 inhibition is thus an attractive novel anticancer approach. BLU-222 is an investigational, oral, potent, selective CDK2i in clinical development showing promise as a monotherapy and combination therapy. Methods: VELA (NCT05252416) is an international, open-label, phase 1/2 study evaluating BLU-222 safety and efficacy through dose escalation following a Bayesian Optimal Interval design. BLU-222 BID was administered in continuous 28-day cycles as monotherapy or in combination with RIBO + FUL. In monotherapy cohorts, pts with advanced relapsed/recurrent cancer were enrolled regardless of CCNE1 status. A combination cohort enrolled pts with HR+/ HER2− BC whose disease had progressed after treatment with a CDK4/6i. Results: As of January 22, 2024, 64 pts were included in the safety population: 53 in monotherapy cohorts (50-800 mg BID), 11 in the combination cohort (100-200 mg BID + 400 mg RIBO + 500 mg FUL). Median age was 63 y (range, 21-85); 88% were female. Most frequent cancer types in monotherapy cohorts were BC (32%, 17/53), ovarian (21%, 11/53), endometrial (8%, 4/53), and uterine (8%, 4/53). Pts had a median of 5 prior lines of therapy (LoT). Maximum tolerated dose had not been reached as of the data cutoff. With monotherapy, the most common treatment-emergent adverse events (TEAEs; ≥15%) included gastrointestinal events (nausea, diarrhea, vomiting), fatigue, anemia, photophobia, and hypokalemia. Dose-limiting toxicities occurred in 2 pts, 1 with grade 3 nausea at 800 mg BID and 1 with grade 3 blurred vision/photophobia at 600 mg BID; both improved after dose reduction. Increasing doses of BLU-222 monotherapy were associated with decreased TK1 activity and pRb. Eleven HR+/HER2− BC pts with a median of 5 prior LoT received BLU-222 with RIBO + FUL but have limited follow-up. The initial cohort of BLU-222 with RIBO + FUL was well tolerated. Updated combination data will be presented at the meeting. Conclusions: BLU-222 monotherapy was generally well tolerated in unselected heavily pretreated pts. In addition to encouraging safety, markers of cell cycle modulation and antitumor activity were seen. The initial cohort of BLU-222 with RIBO + FUL exhibited no additional safety concerns. Together, these data demonstrate the clinical potential of BLU-222 in CDK2-vulnerable tumors. Enrollment is ongoing for dose escalation and optimization. Clinical trial information: NCT05252416 .