Objective We aimed to assess long-term safety and tolerability of fezolinetant, a nonhormonal neurokinin 3 receptor antagonist, among Chinese women with vasomotor symptoms associated with menopause participating in the MOONLIGHT 3 trial. Methods In this phase 3 open-label study, women in menopause aged 40–65 years received fezolinetant 30 mg once daily for 52 weeks. The primary endpoint was frequency and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs), assessed at every visit through week 52 and one follow-up visit at week 55. Results Overall, 150 women were enrolled (mean age, 54 years) and 105 completed treatment. The frequency of TEAEs was 88.7%. Most TEAEs were mild (63.3%) or moderate (22.7%). The most common TEAE was upper respiratory tract infection (16.0%), followed by dizziness, headache, and protein urine present (10.7% each). There was no clinically relevant change (mean ± standard deviation) in endometrial thickness (baseline, 2.95 ± 1.11 mm; week 52, 2.94 ± 1.18 mm). Alanine aminotransferase and/or aspartate aminotransferase levels >3 times the upper limit of normal were reported in 1.4% of women; no Hy’s Law cases occurred. Conclusions Fezolinetant 30 mg once daily was generally safe and well tolerated over a 52-week period among women in China with vasomotor symptoms associated with menopause. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04451226

Objective To evaluate the efficacy and safety of fezolinetant for moderate to severe vasomotor symptoms (VMS) associated with menopause in East Asian women. Methods In this phase 3, randomized, double-blind study, postmenopausal women with moderate to severe VMS (minimum average frequency in the 10 days before randomization, ≥7/day or 50/week) received fezolinetant 30 mg/day or placebo (weeks 1–12), followed by an open-label extension phase with fezolinetant 30 mg/day (weeks 13–24). The co-primary endpoints were the mean changes in the daily frequency and severity of VMS at weeks 4 and 12. Results Among 301 participants, the difference in the least squares mean change (95% confidence interval) from baseline in the daily frequency of moderate to severe VMS versus placebo was −0.65 (−1.41 to 0.12) at week 4 and −0.55 (−1.35 to 0.26) at week 12. The differences in the least squares mean change from baseline in the VMS severity score versus placebo were −0.06 (−0.14 to 0.03) and −0.13 (−0.27 to 0.01) at weeks 4 and 12, respectively. Serious adverse events occurred in 0.7% of participants receiving fezolinetant in weeks 1 to 12, compared with 1.3% of those receiving placebo. Conclusions Fezolinetant was generally safe but did not reduce the frequency or severity of VMS versus placebo in postmenopausal women in this study. ClinicalTrials.Gov Identifier: NCT04234204

The phase II STARLIGHT study was conducted to investigate the efficacy/safety of fezolinetant in Japanese women and identify the optimal dose for future evaluation.

Abstract Fezolinetant is an oral, nonhormonal, neurokinin 3 receptor antagonist treatment option for moderate to severe vasomotor symptoms associated with menopause. An in vitro study using human recombinant cytochrome P450 (CYP) enzymes and human liver microsomes showed that fezolinetant is metabolized to its major but inactive metabolite, ES259564, predominantly through CYP1A2, with minor contributions from CYP2C9 and CYP2C19. The clinical impact of CYP1A2 inhibition and induction on single‐dose pharmacokinetics of fezolinetant was assessed in an open‐label, single‐sequence, phase 1 study in healthy postmenopausal women, where the impact of fluvoxamine, a strong CYP1A2 inhibitor, and smoking, a moderate CYP1A2 inducer, were evaluated. In total, 18 participants, 9 of whom were smokers, were enrolled. Fezolinetant pharmacokinetics were evaluated after a single 30‐mg dose on Day 1 and Day 7. Fluvoxamine 50 mg was administered as a single dose on Days 3 and 10 and twice daily from Days 4 to 9. Fluvoxamine increased geometric mean ratio of fezolinetant maximum plasma concentrations (C max ) and area under the curve from time of dosing extrapolated to infinity (AUC inf ) to 182% and 939%, respectively, while ES259564 C max decreased to 20.1% with no significant change in AUC. In smokers versus nonsmokers, when fezolinetant was administered alone, fezolinetant C max and AUC inf decreased to 71.7% and 48.3%, respectively, while ES259564 C max increased to 130.2% and AUC inf decreased to 81.8%. A single oral 30‐mg dose of fezolinetant was considered safe and well tolerated when co‐administered with fluvoxamine in healthy postmenopausal women.