The interferon-free regimen of ABT-450 with ritonavir (ABT-450/r), ombitasvir, and dasabuvir with or without ribavirin has shown efficacy in inducing a sustained virologic response in a phase 2 study involving patients with hepatitis C virus (HCV) genotype 1 infection. We conducted two phase 3 trials to examine the efficacy and safety of this regimen in previously untreated patients with HCV genotype 1 infection and no cirrhosis.

BackgroundIn a phase 3 trial, bulevirtide monotherapy led to a virologic response in patients with chronic hepatitis D. Pegylated interferon (peginterferon) alfa-2a is recommended by guidelines as an off-label treatment for this disease. The role of combination therapy with bulevirtide and peginterferon alfa-2a, particularly with regard to finite treatment, is unclear.MethodsIn this phase 2b, open-label trial, we randomly assigned patients to receive peginterferon alfa-2a alone (180 μg per week) for 48 weeks; bulevirtide at a daily dose of 2 mg or 10 mg plus peginterferon alfa-2a (180 μg per week) for 48 weeks, followed by the same daily dose of bulevirtide for 48 weeks; or bulevirtide at a daily dose of 10 mg alone for 96 weeks. All the patients were followed for 48 weeks after the end of treatment. The primary end point was an undetectable level of hepatitis D virus (HDV) RNA at 24 weeks after the end of treatment. The primary comparison was between the 10-mg bulevirtide plus peginterferon alfa-2a group and the 10-mg bulevirtide monotherapy group.ResultsA total of 24 patients received peginterferon alfa-2a alone, 50 received 2 mg and 50 received 10 mg of bulevirtide plus peginterferon alfa-2a, and 50 received 10 mg of bulevirtide monotherapy. At 24 weeks after the end of treatment, HDV RNA was undetectable in 17% of the patients in the peginterferon alfa-2a group, in 32% of those in the 2-mg bulevirtide plus peginterferon alfa-2a group, in 46% of those in the 10-mg bulevirtide plus peginterferon alfa-2a group, and in 12% of those in the 10-mg bulevirtide group. For the primary comparison, the between-group difference was 34 percentage points (95% confidence interval, 15 to 50; P<0.001). At 48 weeks after the end of treatment, HDV RNA was undetectable in 25% of the patients in the peginterferon alfa-2a group, in 26% of those in the 2-mg bulevirtide plus peginterferon alfa-2a group, in 46% of those in the 10-mg bulevirtide plus peginterferon alfa-2a group, and in 12% of those in the 10-mg bulevirtide group. The most frequent adverse events were leukopenia, neutropenia, and thrombocytopenia. The majority of adverse events were of grade 1 or 2 in severity.ConclusionsThe combination of 10-mg bulevirtide plus peginterferon alfa-2a was superior to bulevirtide monotherapy with regard to an undetectable HDV RNA level at 24 weeks after the end of treatment. (Funded by Gilead Sciences; MYR 204 ClinicalTrials.gov number, NCT03852433.)

Background

 Bulevirtide (BLV) is a first-in-class entry inhibitor approved in the EU for the treatment of chronic HDV infection (CHD). This Phase 2 study (MYR204) evaluated the safety and efficacy of BLV with or without peginterferon alfa-2a (PegIFN) in patients with CHD and compensated liver disease. 

Methods

 174 patients with CHD were randomized and stratified based on the absence or presence of compensated cirrhosis to receive (A) PegIFN for 48 weeks (w); (B) BLV 2mg + PegIFN or (C) BLV 10mg + PegIFN for 48w, both followed by 48w of monotherapy with BLV 2mg or 10mg, respectively; or (D) BLV 10mg for 96w. All patients were followed up for 48w after the end of treatment (EOT). The primary endpoint was sustained virologic response at W24 after EOT (SVR24), defined as undetectable HDV RNA with a predefined comparison between Arms C and D. 

Results

 Efficacy and safety results are shown in Table 1 (IDDF2024-ABS-0270 Table 1). SVR24 was achieved by 17% of Arm A, 30% of Arm B, 46% of Arm C, and 12% of Arm D (P=.0003; Arm C vs D). ALT normalization and composite endpoint at W24 after EOT were superior with BLV 10mg + PegIFN compared to monotherapy. HBsAg loss was only observed with the combination. The most common adverse events (AE) were leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, influenzalike illness, lymphopenia, and vitamin D deficiency. AEs observed in the BLV + PegIFN combination arms were similar to those with PegIFN monotherapy. BLV dose-dependent bile acid elevations were asymptomatic, and levels returned to baseline after EOT. 6 patients (3%) discontinued treatment; none were assessed as related to BLV. 

Conclusions

 In patients with compensated CHD, BLV in combination with PegIFN resulted in higher rates of SVR24 and ALT normalization vs BLV or PegIFN monotherapy. Combination therapy was well tolerated with AEs, which was consistent with PegIFN monotherapy.

Aim. To analyze dynamic of incidence and mortality of COVID-19 and clinical and epidemiological characteristics of adult patients with a new coronavirus infection during the early period of the Omicron SARS-COV-2 distribution in Russia. Materials and Methods . We conducted a retrospective analysis of the dynamics of COVID-19 incidence and mortality in Russia until 2023. Study included patients aged ≥18 years with a laboratory-confirmed diagnosis of COVID-19, detected in the period from 01/02/2022 to 14/03/2022 (n = 3 582 688) in 85 regions of Russia. Participants were included regardless their COVID-19 vaccination history. Results . We identified 6 periods of rise and decline in the COVID-19 incidence until 2023 in Russia. The 5th (January–July 2022) and the 6th (August-November 2022) periods were associated with the spread of the Omicron SARS-CoV-2. The median age of patients in the early period of Omicron spreading was 49 (36–62) years, 62.7% were women. The largest proportion of patients were represented by the age groups 30–39 and 40–49 years (19.2% each), the lowest – 18–29 years (12.3%). Proportion of patients with mild disease was 90.0%, moderate – 8.5%, severe – 0.9%, extremely severe – 0.6%. Hospitalization rate, proportion of patients treated in the intensive care unit and rate of invasive mechanical ventilation were 7.6%, 9.5% and 6.7% respectively. The median period from the onset of symptoms to the diagnosis was 2 (1–3) days, median of duration of the disease was 8 (6-10) days and median duration of hospitalization was 10 (7–14) days. The median age of the deceased patients was 77 (69–84) years, of which 50.8% were women, 72.6% were persons ≥70 years old. One or more concomitant diseases were detected among 8.7% of patients who became ill and 75.8% of those who died. The probability of hospitalization, admission to the ICU, IMV and death in patients with one or more concomitant diseases were 24.5, 3.2, 3.5 and 35.8 times higher, respectively, compared with patients without concomitant diseases. Conclusion. In the early period of the spread of the Omicron variant in Russia, among adult patients with COVID-19, excluding their vaccine history, the frequency of severe and extremely severe forms of infection was 1.5%. The elderly age and the presence of concomitant diseases remained key risk factors for the development of adverse outcomes of the COVID-19

CRISPR/Cas systems are perspective molecular tools for targeted manipulation with genetic materials, including gene editing, regulation of gene transcription, modification of epigenome etc. While CRISPR/Cas systems proved to be highly effective for correcting genetic disorders and treating infectious diseases and cancers in experimental settings, the clinical translation of these results is hampered by the lack of efficient CRISPR/Cas delivery vehicles. Modern synthetic nanovehicles based on organic and inorganic polymers have many disadvantages, including toxicity issues, the lack of targeted delivery, complex and expensive production pipelines. In turn, exosomes are secreted biological nanoparticles exhibiting high biocompatibility, physico-chemical stability, and ability to cross biological barriers. Early clinical trials found no toxicity associated with exosome injections. In recent years, exosomes have been considered as perspective delivery vehicles for CRISPR/Cas systems in vivo. The aim of this study was to analyze the efficacy of CRISPR/Cas stochastic packaging into exosomes at several human cell lines. Here, we show that Cas9 protein is effectively localized into the compartment of intracellular exosome biogenesis, but stochastic packaging of Cas9 into exosomes turns to be very low (~1%). As such, stochastic packaging of Cas9 protein is very ineffective, and cannot be used for gene editing purposes. Developing novel tools and technologies for loading CRISPR/Cas systems into exosomes is required.

Background & AimsOnce-daily treatment of chronic hepatitis delta (CHD) with bulevirtide is well tolerated and associated with significant reductions in HDV RNA in the blood and in biochemical liver disease activity. This study explored the effects of 48-week bulevirtide treatment on health-related quality of life (HRQoL) in patients with CHD.MethodsIn an open-label, randomised, Phase 3 trial, 150 patients with CHD and compensated liver disease were stratified by liver cirrhosis status and randomised 1:1:1 to no treatment (control), bulevirtide 2 mg/day, or bulevirtide 10 mg/day for 48 weeks. HRQoL was evaluated by the following patient-reported outcome (PRO) instruments at baseline, 24 weeks, and 48 weeks: EQ-5D-3L, Hepatitis Quality of Life Questionnaire (HQLQ), and Fatigue Severity Scale (FSS).ResultsPatient characteristics and HRQoL scores were balanced at baseline between the treatment (2 mg, n = 49; 10 mg, n = 50) and control (n = 51) groups. Patients receiving 2-mg bulevirtide reported significant improvements compared with controls on the HQLQ domains of role physical, hepatitis-specific limitations, and hepatitis-specific health distress. Numerically higher scores for general health, hepatitis-specific limitations, and hepatitis-specific health distress domains were reported by patients with cirrhosis who received bulevirtide vs control. FSS scores remained stable across treatment groups throughout. At week 48, patients in the 2-mg group showed greater mean improvement from baseline in health status compared with controls on the EQ-5D-3L visual analogue scale.ConclusionPROs indicate that 48-week treatment with bulevirtide monotherapy may improve aspects of HRQoL in patients with CHD.Impact and implicationsBulevirtide 2 mg is the only approved treatment for patients with chronic hepatitis delta (CHD) in the EU. Patients with CHD have worse quality of life scores than those with chronic hepatitis B. Bulevirtide treatment for 48 weeks reduced HDV RNA and alanine aminotransferase levels and was well tolerated among patients with CHD. For the first time, this study shows that patients who received bulevirtide therapy for 48 weeks reported improvements in physical and hepatitis-related quality of life domains compared to those who did not receive therapy (control group).Clinical trial registrationClinicalTrials.gov Identifier, NCT03852719