Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has rapidly affected mortality worldwide1. There is unprecedented urgency to understand who is most at risk of severe outcomes, and this requires new approaches for the timely analysis of large datasets. Working on behalf of NHS England, we created OpenSAFELY—a secure health analytics platform that covers 40% of all patients in England and holds patient data within the existing data centre of a major vendor of primary care electronic health records. Here we used OpenSAFELY to examine factors associated with COVID-19-related death. Primary care records of 17,278,392 adults were pseudonymously linked to 10,926 COVID-19-related deaths. COVID-19-related death was associated with: being male (hazard ratio (HR) 1.59 (95% confidence interval 1.53–1.65)); greater age and deprivation (both with a strong gradient); diabetes; severe asthma; and various other medical conditions. Compared with people of white ethnicity, Black and South Asian people were at higher risk, even after adjustment for other factors (HR 1.48 (1.29–1.69) and 1.45 (1.32–1.58), respectively). We have quantified a range of clinical factors associated with COVID-19-related death in one of the largest cohort studies on this topic so far. More patient records are rapidly being added to OpenSAFELY, we will update and extend our results regularly. OpenSAFELY, a new health analytics platform that includes data from over 17 million adult NHS patients in England, is used to examine factors associated with COVID-19-related death.

The Clinical Practice Research Datalink (CPRD) is an ongoing primary care database of anonymised medical records from general practitioners, with coverage of over 11.3 million patients from 674 practices in the UK.With 4.4 million active (alive, currently registered) patients meeting quality criteria, approximately 6.9% of the UK population are included and patients are broadly representative of the UK general population in terms of age, sex and ethnicity.General practitioners are the gatekeepers of primary care and specialist referrals in the UK.The CPRD primary care database is therefore a rich source of health data for research, including data on demographics, symptoms, tests, diagnoses, therapies, health-related behaviours and referrals to secondary care.For over half of patients, linkage with datasets from secondary care, disease-specific cohorts and mortality records enhance the range of data available for research.The CPRD is very widely used internationally for epidemiological research and has been used to produce over 1000 research studies, published in peer-reviewed journals across a broad range of health outcomes.However, researchers must be aware of the complexity of routinely collected electronic health records, including ways to manage variable completeness, misclassification and development of disease definitions for research.

BackgroundHigh body-mass index (BMI) predisposes to several site-specific cancers, but a large-scale systematic and detailed characterisation of patterns of risk across all common cancers adjusted for potential confounders has not previously been undertaken. We aimed to investigate the links between BMI and the most common site-specific cancers.MethodsWith primary care data from individuals in the Clinical Practice Research Datalink with BMI data, we fitted Cox models to investigate associations between BMI and 22 of the most common cancers, adjusting for potential confounders. We fitted linear then non-linear (spline) models; investigated effect modification by sex, menopausal status, smoking, and age; and calculated population effects.Findings5·24 million individuals were included; 166 955 developed cancers of interest. BMI was associated with 17 of 22 cancers, but effects varied substantially by site. Each 5 kg/m2 increase in BMI was roughly linearly associated with cancers of the uterus (hazard ratio [HR] 1·62, 99% CI 1·56–1·69; p<0·0001), gallbladder (1·31, 1·12–1·52; p<0·0001), kidney (1·25, 1·17–1·33; p<0·0001), cervix (1·10, 1·03–1·17; p=0·00035), thyroid (1·09, 1·00–1·19; p=0·0088), and leukaemia (1·09, 1·05–1·13; p≤0·0001). BMI was positively associated with liver (1·19, 1·12–1·27), colon (1·10, 1·07–1·13), ovarian (1·09, 1.04–1.14), and postmenopausal breast cancers (1·05, 1·03–1·07) overall (all p<0·0001), but these effects varied by underlying BMI or individual-level characteristics. We estimated inverse associations with prostate and premenopausal breast cancer risk, both overall (prostate 0·98, 0·95–1·00; premenopausal breast cancer 0·89, 0·86–0·92) and in never-smokers (prostate 0·96, 0·93–0·99; premenopausal breast cancer 0·89, 0·85–0·94). By contrast, for lung and oral cavity cancer, we observed no association in never smokers (lung 0·99, 0·93–1·05; oral cavity 1·07, 0·91–1·26): inverse associations overall were driven by current smokers and ex-smokers, probably because of residual confounding by smoking amount. Assuming causality, 41% of uterine and 10% or more of gallbladder, kidney, liver, and colon cancers could be attributable to excess weight. We estimated that a 1 kg/m2 population-wide increase in BMI would result in 3790 additional annual UK patients developing one of the ten cancers positively associated with BMI.InterpretationBMI is associated with cancer risk, with substantial population-level effects. The heterogeneity in the effects suggests that different mechanisms are associated with different cancer sites and different patient subgroups.FundingNational Institute for Health Research, Wellcome Trust, and Medical Research Council.

Time series regression studies have been widely used in environmental epidemiology, notably in investigating the short-term associations between exposures such as air pollution, weather variables or pollen, and health outcomes such as mortality, myocardial infarction or disease-specific hospital admissions. Typically, for both exposure and outcome, data are available at regular time intervals (e.g. daily pollution levels and daily mortality counts) and the aim is to explore short-term associations between them. In this article, we describe the general features of time series data, and we outline the analysis process, beginning with descriptive analysis, then focusing on issues in time series regression that differ from other regression methods: modelling short-term fluctuations in the presence of seasonal and long-term patterns, dealing with time varying confounding factors and modelling delayed ('lagged') associations between exposure and outcome. We finish with advice on model checking and sensitivity analysis, and some common extensions to the basic model.

Summary

Background

 BMI is known to be strongly associated with all-cause mortality, but few studies have been large enough to reliably examine associations between BMI and a comprehensive range of cause-specific mortality outcomes. 

Methods

 In this population-based cohort study, we used UK primary care data from the Clinical Practice Research Datalink (CPRD) linked to national mortality registration data and fitted adjusted Cox regression models to examine associations between BMI and all-cause mortality, and between BMI and a comprehensive range of cause-specific mortality outcomes (recorded by International Classification of Diseases, 10th revision [ICD-10] codes). We included all individuals with BMI data collected at age 16 years and older and with subsequent follow-up time available. Follow-up began at whichever was the latest of: start of CPRD research-standard follow up, the 5-year anniversary of the first BMI record, or on Jan 1, 1998 (start date for death registration data); follow-up ended at death or on March 8, 2016. Fully adjusted models were stratified by sex and adjusted for baseline age, smoking, alcohol use, diabetes, index of multiple deprivation, and calendar period. Models were fitted in both never-smokers only and the full study population. We also did an extensive range of sensitivity analyses. The expected age of death for men and women aged 40 years at baseline, by BMI category, was estimated from a Poisson model including BMI, age, and sex. 

Findings

 3 632 674 people were included in the full study population; the following results are from the analysis of never-smokers, which comprised 1 969 648 people and 188 057 deaths. BMI had a J-shaped association with overall mortality; the estimated hazard ratio per 5 kg/m² increase in BMI was 0·81 (95% CI 0·80–0·82) below 25 kg/m² and 1·21 (1·20–1·22) above this point. BMI was associated with all cause of death categories except for transport-related accidents, but the shape of the association varied. Most causes, including cancer, cardiovascular diseases, and respiratory diseases, had a J-shaped association with BMI, with lowest risk occurring in the range 21–25 kg/m². For mental and behavioural, neurological, and accidental (non-transport-related) causes, BMI was inversely associated with mortality up to 24–27 kg/m², with little association at higher BMIs; for deaths from self-harm or interpersonal violence, an inverse linear association was observed. Associations between BMI and mortality were stronger at younger ages than at older ages, and the BMI associated with lowest mortality risk was higher in older individuals than in younger individuals. Compared with individuals of healthy weight (BMI 18·5–24·9 kg/m²), life expectancy from age 40 years was 4·2 years shorter in obese (BMI ≥30·0 kg/m²) men and 3·5 years shorter in obese women, and 4·3 years shorter in underweight (BMI <18·5 kg/m²) men and 4·5 years shorter in underweight women. When smokers were included in analyses, results for most causes of death were broadly similar, although marginally stronger associations were seen among people with lower BMI, suggesting slight residual confounding by smoking. 

Interpretation

 BMI had J-shaped associations with overall mortality and most specific causes of death; for mental and behavioural, neurological, and external causes, lower BMI was associated with increased mortality risk. 

Funding

 Wellcome Trust.

Context

Mortality among human immunodeficiency virus (HIV)–infected individuals has decreased dramatically in countries with good access to treatment and may now be close to mortality in the general uninfected population.

Objective

To evaluate changes in the mortality gap between HIV-infected individuals and the general uninfected population.

Design, Setting, and Population

Mortality following HIV seroconversion in a large multinational collaboration of HIV seroconverter cohorts (CASCADE) was compared with expected mortality, calculated by applying general population death rates matched on demographic factors. A Poisson-based model adjusted for duration of infection was constructed to assess changes over calendar time in the excess mortality among HIV-infected individuals. Data pooled in September 2007 were analyzed in March 2008, covering years at risk 1981-2006.

Main Outcome Measure

Excess mortality among HIV-infected individuals compared with that of the general uninfected population.

Results

Of 16 534 individuals with median duration of follow-up of 6.3 years (range, 1 day to 23.8 years), 2571 died, compared with 235 deaths expected in an equivalent general population cohort. The excess mortality rate (per 1000 person-years) decreased from 40.8 (95% confidence interval [CI], 38.5-43.0; 1275.9 excess deaths in 31 302 person-years) before the introduction of highly active antiretroviral therapy (pre-1996) to 6.1 (95% CI, 4.8-7.4; 89.6 excess deaths in 14 703 person-years) in 2004-2006 (adjusted excess hazard ratio, 0.05 [95% CI, 0.03-0.09] for 2004-2006 vs pre-1996). By 2004-2006, no excess mortality was observed in the first 5 years following HIV seroconversion among those infected sexually, though a cumulative excess probability of death remained over the longer term (4.8% [95% CI, 2.5%-8.6%] in the first 10 years among those aged 15-24 years).

Conclusions

Mortality rates for HIV-infected persons have become much closer to general mortality rates since the introduction of highly active antiretroviral therapy. In industrialized countries, persons infected sexually with HIV now appear to experience mortality rates similar to those of the general population in the first 5 years following infection, though a mortality excess remains as duration of HIV infection lengthens.

BackgroundWhether HIV infection is associated with risk of death due to COVID-19 is unclear. We aimed to investigate this association in a large-scale population-based study in England.MethodsWe did a retrospective cohort study. Working on behalf of NHS England, we used the OpenSAFELY platform to analyse routinely collected electronic primary care data linked to national death registrations. We included all adults (aged ≥18 years) alive and in follow-up on Feb 1, 2020, and with at least 1 year of continuous registration with a general practitioner before this date. People with a primary care record for HIV infection were compared with people without HIV. The outcome was COVID-19 death, defined as the presence of International Classification of Diseases 10 codes U07.1 or U07.2 anywhere on the death certificate. Cox regression models were used to estimate the association between HIV infection and COVID-19 death; they were initially adjusted for age and sex, then we added adjustment for index of multiple deprivation and ethnicity, and then for a broad range of comorbidities. Interaction terms were added to assess effect modification by age, sex, ethnicity, comorbidities, and calendar time.Results17 282 905 adults were included, of whom 27 480 (0·16%) had HIV recorded. People living with HIV were more likely to be male, of Black ethnicity, and from a more deprived geographical area than the general population. 14 882 COVID-19 deaths occurred during the study period, with 25 among people with HIV. People living with HIV had higher risk of COVID-19 death than those without HIV after adjusting for age and sex: hazard ratio (HR) 2·90 (95% CI 1·96–4·30; p<0·0001). The association was attenuated, but risk remained high, after adjustment for deprivation, ethnicity, smoking and obesity: adjusted HR 2·59 (95% CI 1·74–3·84; p<0·0001). There was some evidence that the association was larger among people of Black ethnicity: HR 4·31 (95% CI 2·42–7·65) versus 1·84 (1·03–3·26) in non-Black individuals (p-interaction=0·044).InterpretationPeople with HIV in the UK seem to be at increased risk of COVID-19 mortality. Targeted policies should be considered to address this raised risk as the pandemic response evolves.FundingWellcome, Royal Society, National Institute for Health Research, National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, UK Medical Research Council, Health Data Research UK.

BackgroundCOVID-19 has disproportionately affected minority ethnic populations in the UK. Our aim was to quantify ethnic differences in SARS-CoV-2 infection and COVID-19 outcomes during the first and second waves of the COVID-19 pandemic in England.MethodsWe conducted an observational cohort study of adults (aged ≥18 years) registered with primary care practices in England for whom electronic health records were available through the OpenSAFELY platform, and who had at least 1 year of continuous registration at the start of each study period (Feb 1 to Aug 3, 2020 [wave 1], and Sept 1 to Dec 31, 2020 [wave 2]). Individual-level primary care data were linked to data from other sources on the outcomes of interest: SARS-CoV-2 testing and positive test results and COVID-19-related hospital admissions, intensive care unit (ICU) admissions, and death. The exposure was self-reported ethnicity as captured on the primary care record, grouped into five high-level census categories (White, South Asian, Black, other, and mixed) and 16 subcategories across these five categories, as well as an unknown ethnicity category. We used multivariable Cox regression to examine ethnic differences in the outcomes of interest. Models were adjusted for age, sex, deprivation, clinical factors and comorbidities, and household size, with stratification by geographical region.FindingsOf 17 288 532 adults included in the study (excluding care home residents), 10 877 978 (62·9%) were White, 1 025 319 (5·9%) were South Asian, 340 912 (2·0%) were Black, 170 484 (1·0%) were of mixed ethnicity, 320 788 (1·9%) were of other ethnicity, and 4 553 051 (26·3%) were of unknown ethnicity. In wave 1, the likelihood of being tested for SARS-CoV-2 infection was slightly higher in the South Asian group (adjusted hazard ratio 1·08 [95% CI 1·07–1·09]), Black group (1·08 [1·06–1·09]), and mixed ethnicity group (1·04 [1·02–1·05]) and was decreased in the other ethnicity group (0·77 [0·76–0·78]) relative to the White group. The risk of testing positive for SARS-CoV-2 infection was higher in the South Asian group (1·99 [1·94–2·04]), Black group (1·69 [1·62–1·77]), mixed ethnicity group (1·49 [1·39–1·59]), and other ethnicity group (1·20 [1·14–1·28]). Compared with the White group, the four remaining high-level ethnic groups had an increased risk of COVID-19-related hospitalisation (South Asian group 1·48 [1·41–1·55], Black group 1·78 [1·67–1·90], mixed ethnicity group 1·63 [1·45–1·83], other ethnicity group 1·54 [1·41–1·69]), COVID-19-related ICU admission (2·18 [1·92–2·48], 3·12 [2·65–3·67], 2·96 [2·26–3·87], 3·18 [2·58–3·93]), and death (1·26 [1·15–1·37], 1·51 [1·31–1·71], 1·41 [1·11–1·81], 1·22 [1·00–1·48]). In wave 2, the risks of hospitalisation, ICU admission, and death relative to the White group were increased in the South Asian group but attenuated for the Black group compared with these risks in wave 1. Disaggregation into 16 ethnicity groups showed important heterogeneity within the five broader categories.InterpretationSome minority ethnic populations in England have excess risks of testing positive for SARS-CoV-2 and of adverse COVID-19 outcomes compared with the White population, even after accounting for differences in sociodemographic, clinical, and household characteristics. Causes are likely to be multifactorial, and delineating the exact mechanisms is crucial. Tackling ethnic inequalities will require action across many fronts, including reducing structural inequalities, addressing barriers to equitable care, and improving uptake of testing and vaccination.FundingMedical Research Council.

Highly active antiretroviral therapy (HAART) was introduced in 1997. We aimed to assess the continuing effect of this treatment on survival and progression to AIDS after HIV-1 seroconversion.We used Cox models to estimate the effect of calendar year on time to AIDS and death in 22 cohorts of people from Europe, Australia, and Canada who had seroconverted. Retrospective and prospective data were used. We compared the effects of age at seroconversion, exposure category, sex, and presentation during acute HIV-1 infection pre-1997 (pre-HAART), in 1997-98 (limited use of HAART), and 1999-2001 (widespread use of HAART).Of 7740 seroconverters, 2000 (26%) had died. Compared with pre-1997 data, the hazard ratio (HR) for death fell sharply to 0.47 [95% CI 0.39-0.56] in 1997, dropping further to 0.16 [0.12-0.22] in 2001. Correspondingly, the proportion of person-time on HAART increased from 22% in 1997 to 57% in 2001. By contrast with the pre-HAART era, injecting drug users had significantly higher mortality in 1999-2001 than did men infected through sex with men (HR 4.28 [2.86-6.41]). However, whereas pre-1997 the risk of AIDS was higher in those aged 45 years or older at seroconversion than in people who were 16-24 years (2.03 [1.67-2.47]), in 1999-2001 there was little evidence of a difference in risk by age (HR=1.17 [0.60-2.30]; interaction p=0.06). No such attenuation in the effect of age on survival was observed (p=0.63).Predicted survival for people with HIV-1 has continued to increase, since the introduction of HAART; however, the importance of age and exposure category as determinants of progression seems to have changed.

BackgroundEthnicity recording across the National Health Service (NHS) has improved dramatically over the past decade. This study profiles the completeness, consistency and representativeness of routinely collected ethnicity data in both primary care and hospital settings.