Acute kidney injury (AKI) is a complex disorder for which currently there is no accepted definition. Having a uniform standard for diagnosing and classifying AKI would enhance our ability to manage these patients. Future clinical and translational research in AKI will require collaborative networks of investigators drawn from various disciplines, dissemination of information via multidisciplinary joint conferences and publications, and improved translation of knowledge from pre-clinical research. We describe an initiative to develop uniform standards for defining and classifying AKI and to establish a forum for multidisciplinary interaction to improve care for patients with or at risk for AKI. Members representing key societies in critical care and nephrology along with additional experts in adult and pediatric AKI participated in a two day conference in Amsterdam, The Netherlands, in September 2005 and were assigned to one of three workgroups. Each group's discussions formed the basis for draft recommendations that were later refined and improved during discussion with the larger group. Dissenting opinions were also noted. The final draft recommendations were circulated to all participants and subsequently agreed upon as the consensus recommendations for this report. Participating societies endorsed the recommendations and agreed to help disseminate the results. The term AKI is proposed to represent the entire spectrum of acute renal failure. Diagnostic criteria for AKI are proposed based on acute alterations in serum creatinine or urine output. A staging system for AKI which reflects quantitative changes in serum creatinine and urine output has been developed. We describe the formation of a multidisciplinary collaborative network focused on AKI. We have proposed uniform standards for diagnosing and classifying AKI which will need to be validated in future studies. The Acute Kidney Injury Network offers a mechanism for proceeding with efforts to improve patient outcomes.

Chronic kidney disease is a worldwide public health problem with an increasing incidence and prevalence, poor outcomes, and high cost. Outcomes of chronic kidney disease include not only kidney failure but also complications of decreased kidney function and cardiovascular disease. Current evidence suggests that some of these adverse outcomes can be prevented or delayed by early detection and treatment. Unfortunately, chronic kidney disease is underdiagnosed and undertreated, in part as a result of lack of agreement on a definition and classification of its stages of progression. Recent clinical practice guidelines by the National Kidney Foundation 1) define chronic kidney disease and classify its stages, regardless of underlying cause, 2) evaluate laboratory measurements for the clinical assessment of kidney disease, 3) associate the level of kidney function with complications of chronic kidney disease, and 4) stratify the risk for loss of kidney function and development of cardiovascular disease. The guidelines were developed by using an approach based on the procedure outlined by the Agency for Healthcare Research and Quality. This paper presents the definition and five-stage classification system of chronic kidney disease and summarizes the major recommendations on early detection in adults. Recommendations include identifying persons at increased risk (those with diabetes, those with hypertension, those with a family history of chronic kidney disease, those older than 60 years of age, or those with U.S. racial or ethnic minority status), detecting kidney damage by measuring the albumin-creatinine ratio in untimed ("spot") urine specimens, and estimating the glomerular filtration rate from serum creatinine measurements by using prediction equations. Because of the high prevalence of early stages of chronic kidney disease in the general population (approximately 11% of adults), this information is particularly important for general internists and specialists.

Type 2 diabetes mellitus is the leading cause of kidney failure worldwide, but few effective long-term treatments are available. In cardiovascular trials of inhibitors of sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2), exploratory results have suggested that such drugs may improve renal outcomes in patients with type 2 diabetes.

Chronic kidney disease (CKD) is a worldwide public health problem, with adverse outcomes of kidney failure, cardiovascular disease (CVD), and premature death. A simple definition and classification of kidney disease is necessary for international development and implementation of clinical practice guidelines. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) conducted a survey and sponsored a controversies conference to (1) provide a clear understanding to both the nephrology and nonnephrology communities of the evidence base for the definition and classification recommended by Kidney Disease Quality Outcome Initiative (K/DOQI), (2) develop global consensus for the adoption of a simple definition and classification system, and (3) identify a collaborative research agenda and plan that would improve the evidence base and facilitate implementation of the definition and classification of CKD. The K/DOQI definition and classification were accepted, with clarifications. CKD is defined as kidney damage or glomerular filtration rate (GFR) <60 mL/min/1.73 m(2) for 3 months or more, irrespective of cause. Kidney damage in many kidney diseases can be ascertained by the presence of albuminuria, defined as albumin-to-creatinine ratio >30 mg/g in two of three spot urine specimens. GFR can be estimated from calibrated serum creatinine and estimating equations, such as the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation or the Cockcroft-Gault formula. Kidney disease severity is classified into five stages according to the level of GFR. Kidney disease treatment by dialysis and transplantation should be noted. Simple, uniform classifications of CKD by cause and by risks for kidney disease progression and CVD should be developed.

BackgroundLowering LDL cholesterol with statin regimens reduces the risk of myocardial infarction, ischaemic stroke, and the need for coronary revascularisation in people without kidney disease, but its effects in people with moderate-to-severe kidney disease are uncertain. The SHARP trial aimed to assess the efficacy and safety of the combination of simvastatin plus ezetimibe in such patients.MethodsThis randomised double-blind trial included 9270 patients with chronic kidney disease (3023 on dialysis and 6247 not) with no known history of myocardial infarction or coronary revascularisation. Patients were randomly assigned to simvastatin 20 mg plus ezetimibe 10 mg daily versus matching placebo. The key prespecified outcome was first major atherosclerotic event (non-fatal myocardial infarction or coronary death, non-haemorrhagic stroke, or any arterial revascularisation procedure). All analyses were by intention to treat. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT00125593, and ISRCTN54137607.Findings4650 patients were assigned to receive simvastatin plus ezetimibe and 4620 to placebo. Allocation to simvastatin plus ezetimibe yielded an average LDL cholesterol difference of 0·85 mmol/L (SE 0·02; with about two-thirds compliance) during a median follow-up of 4·9 years and produced a 17% proportional reduction in major atherosclerotic events (526 [11·3%] simvastatin plus ezetimibe vs 619 [13·4%] placebo; rate ratio [RR] 0·83, 95% CI 0·74–0·94; log-rank p=0·0021). Non-significantly fewer patients allocated to simvastatin plus ezetimibe had a non-fatal myocardial infarction or died from coronary heart disease (213 [4·6%] vs 230 [5·0%]; RR 0·92, 95% CI 0·76–1·11; p=0·37) and there were significant reductions in non-haemorrhagic stroke (131 [2·8%] vs 174 [3·8%]; RR 0·75, 95% CI 0·60–0·94; p=0·01) and arterial revascularisation procedures (284 [6·1%] vs 352 [7·6%]; RR 0·79, 95% CI 0·68–0·93; p=0·0036). After weighting for subgroup-specific reductions in LDL cholesterol, there was no good evidence that the proportional effects on major atherosclerotic events differed from the summary rate ratio in any subgroup examined, and, in particular, they were similar in patients on dialysis and those who were not. The excess risk of myopathy was only two per 10 000 patients per year of treatment with this combination (9 [0·2%] vs 5 [0·1%]). There was no evidence of excess risks of hepatitis (21 [0·5%] vs 18 [0·4%]), gallstones (106 [2·3%] vs 106 [2·3%]), or cancer (438 [9·4%] vs 439 [9·5%], p=0·89) and there was no significant excess of death from any non-vascular cause (668 [14·4%] vs 612 [13·2%], p=0·13).InterpretationReduction of LDL cholesterol with simvastatin 20 mg plus ezetimibe 10 mg daily safely reduced the incidence of major atherosclerotic events in a wide range of patients with advanced chronic kidney disease.FundingMerck/Schering-Plough Pharmaceuticals; Australian National Health and Medical Research Council; British Heart Foundation; UK Medical Research Council.

Chronic kidney disease (CKD) is increasingly recognized as a global public health problem. There is now convincing evidence that CKD can be detected using simple laboratory tests, and that treatment can prevent or delay complications of decreased kidney function, slow the progression of kidney disease, and reduce the risk of cardiovascular disease (CVD). Translating these advances to simple and applicable public health measures must be adopted as a goal worldwide. Understanding the relationship between CKD and other chronic diseases is important to developing a public health policy to improve outcomes. The 2004 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference on ‘Definition and Classification of Chronic Kidney Disease’ represented an important endorsement of the Kidney Disease Outcome Quality Initiative definition and classification of CKD by the international community. The 2006 KDIGO Controversies Conference on CKD was convened to consider six major topics: (1) CKD classification, (2) CKD screening and surveillance, (3) public policy for CKD, (4) CVD and CVD risk factors as risk factors for development and progression of CKD, (5) association of CKD with chronic infections, and (6) association of CKD with cancer. This report contains the recommendations from the meeting. It has been reviewed by the conference participants and approved as position statement by the KDIGO Board of Directors. KDIGO will work in collaboration with international and national public health organizations to facilitate implementation of these recommendations. Chronic kidney disease (CKD) is increasingly recognized as a global public health problem. There is now convincing evidence that CKD can be detected using simple laboratory tests, and that treatment can prevent or delay complications of decreased kidney function, slow the progression of kidney disease, and reduce the risk of cardiovascular disease (CVD). Translating these advances to simple and applicable public health measures must be adopted as a goal worldwide. Understanding the relationship between CKD and other chronic diseases is important to developing a public health policy to improve outcomes. The 2004 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference on ‘Definition and Classification of Chronic Kidney Disease’ represented an important endorsement of the Kidney Disease Outcome Quality Initiative definition and classification of CKD by the international community. The 2006 KDIGO Controversies Conference on CKD was convened to consider six major topics: (1) CKD classification, (2) CKD screening and surveillance, (3) public policy for CKD, (4) CVD and CVD risk factors as risk factors for development and progression of CKD, (5) association of CKD with chronic infections, and (6) association of CKD with cancer. This report contains the recommendations from the meeting. It has been reviewed by the conference participants and approved as position statement by the KDIGO Board of Directors. KDIGO will work in collaboration with international and national public health organizations to facilitate implementation of these recommendations. Chronic kidney disease (CKD) is increasingly recognized as a global public health problem. The declaration of World Kidney Day to be observed annually beginning in March 2006 sends a clear message to the public, government health officials, physicians, allied health professionals, patients, and families that ‘CKD is common, harmful, and treatable’.1Levey A.S. Andreoli S.P. DuBose T. et al.Chronic kidney disease: common, harmful and treatable – World Kidney Day 2007.Am J Kidney Dis. 2007; 49: 175-179Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (45) Google Scholar The recognition of CKD as a public health problem has evolved, in part, from the acceptance of the conceptual model, definition, and classification of CKD proposed by the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative in 2002 and modified by Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) in 20042National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification.Am J Kidney Dis. 2002; 39: S1-S266PubMed Google Scholar, 3Levey A.S. Coresh J. Balk E. et al.National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification.Ann Intern Med. 2003; 139: 137-147Crossref PubMed Scopus (3462) Google Scholar, 4Levey A.S. Eckardt K.U. Tsukamoto Y. et al.Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).Kidney Int. 2005; 67: 2089-2100Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (2202) Google Scholar (Figure 1; Tables 1 and 2). As a result, physicians, investigators, and public health officials across the world can now more easily ascertain CKD irrespective of cause, study its antecedents and outcomes, determine risk factors for its development and progression, and develop strategies for its detection, evaluation, and treatment.Table 1KDIGO definition of CKDStructural or functional abnormalities of the kidneys for ≥3 months, as manifested by1. Kidney damage, with or without decreased GFR, as defined by Pathologic abnormalities Markers of kidney damage Urinary abnormalities (proteinuria) Blood abnormalities (renal tubular syndromes) Imaging abnormalities Kidney transplantation2. GFR <60 ml/min/1.73 m2, with or without kidney damageCKD, chronic kidney disease; GFR, glomerular filtration rate; KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes. Open table in a new tab Table 2Current CKD classification based on severity and therapyStageDescriptionGFR (ml/min/1.73 m2)ICD-9 CM codeTreatment1Kidney damage with normal or ↑ GFR≥90585.12Kidney damage with mild ↓ GFR60–89585.21–5 T if kidney transplant recipient3Moderate ↓ GFR30–59585.34Severe ↓ GFR15–29585.45Kidney failure<15 (or dialysis)585.5585.6 (if ESRD) V codes for dialysis or transplantation5D if dialysis (HD or PD)CKD, chronic kidney disease; GFR, glomerular filtration rate; ↑, increased; ↓, decreased. Open table in a new tab CKD, chronic kidney disease; GFR, glomerular filtration rate; KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes. CKD, chronic kidney disease; GFR, glomerular filtration rate; ↑, increased; ↓, decreased. In the US, 9.6% of non-institutionalized adults are estimated to have CKD.5Coresh J. Byrd-Holt D. Astor B.C. et al.Chronic kidney disease awareness, prevalence, and trends among US adults, 1999 to 2000.J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 180-188Crossref PubMed Scopus (627) Google Scholar,6Stevens L.A. Coresh J. Greene T. Levey A.S. Assessing kidney function – measured and estimated glomerular filtration rate.N Engl J Med. 2006; 354: 2473-2483Crossref PubMed Scopus (2161) Google Scholar Studies from Europe, Australia, and Asia confirm the high prevalence of CKD.7de Zeeuw D. Hillege H.L. de Jong P.E. The kidney, a cardiovascular risk marker and a new target for therapy.Kidney Int Suppl. 2005; 98: S25-S29Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (100) Google Scholar, 8Chen J. Wildman R.P. Gu D. et al.Prevalence of decreased kidney function in Chinese adults aged 35 to 74 years.Kidney Int. 2005; 68: 2839-2845Google Scholar, 9Hallan S.I. Coresh J. Astor B.C. et al.International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk.J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 2275-2284Crossref PubMed Scopus (515) Google Scholar, 10Chadban S.J. Briganti E.M. Kerr P.G. et al.Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study.J Am Soc Nephrol. 2003; 14: S131-S138Crossref PubMed Google Scholar Outcomes of CKD include not only progression to kidney failure but also complications of reduced kidney function and increased risk of cardiovascular disease (CVD). Patients with CKD are far more likely to die, principally from CVD, than to develop kidney failure.11Keith D. Nicholls G. Guillion C. et al.Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization.Arch Intern Med. 2004; 164: 659-663Crossref PubMed Scopus (1283) Google Scholar There is now convincing evidence that CKD can be detected using simple laboratory tests, and that certain treatments can prevent or delay complications of decreased kidney function, slow the progression of kidney disease, and reduce its associated CVD risk.2National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification.Am J Kidney Dis. 2002; 39: S1-S266PubMed Google Scholar, 12National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in chronic kidney disease.Am J Kidney Dis. 2003; 41: S1-S92PubMed Google Scholar, 13National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease.Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S202Crossref PubMed Scopus (648) Google Scholar, 14National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease.Am J Kidney Dis. 2004; 43: S1-S290PubMed Google Scholar, 15National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease.Am J Kidney Dis. 2006; 47: S1-S145PubMed Google Scholar, 16Chobanian A.V. Bakris G.L. Black H.R. et al.The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report.JAMA. 2003; 289: 2560-2572Crossref PubMed Scopus (15057) Google Scholar, 17Sarnak M.J. Levey A.S. Schoolwerth A.C. et al.Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention.Hypertension. 2003; 42: 1050-1065Crossref PubMed Scopus (864) Google Scholar, 18American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes-2006.Diabetes Care. 2006; 29: S1-S85PubMed Google Scholar Translating these advances to simple and applicable public health measures must be adopted as a goal worldwide. Although there is still much to learn about the impact of treatments and their optimal combinations for CKD, it is not too early to begin implementation. Chronic diseases are now the leading causes of death worldwide. The World Health Organization (WHO) estimates that there were approximately 58 million deaths worldwide in 2005, with 35 million attributed to chronic disease.19World Health OrganizationPreventing chronic diseases: a vital investment: WHO global report.2005Google Scholar,20Yach D. Hawkes C. Gould C.L. et al.The global burden of chronic diseases: overcoming impediments to prevention and control.JAMA. 2004; 291: 2616-2622Crossref PubMed Scopus (937) Google Scholar In developed countries and lower-middle-income developing nations, CVD and cancer were the leading causes of death. In low-income developing countries, infections remained the leading cause of death, but chronic non-communicable diseases were on the rise. The WHO report called for governments to provide leadership in addressing the projected continued increase in deaths due to chronic diseases. While CKD is not mentioned in the 2005 WHO report,19World Health OrganizationPreventing chronic diseases: a vital investment: WHO global report.2005Google Scholar it is now recognized that CKD is common in people with CVD and with CVD risk factors, and that CKD multiplies the risk for adverse outcomes in these conditions.17Sarnak M.J. Levey A.S. Schoolwerth A.C. et al.Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention.Hypertension. 2003; 42: 1050-1065Crossref PubMed Scopus (864) Google Scholar CKD is also reported to be a risk factor for adverse outcomes in other chronic diseases such as infections and cancer,21Fried L.F. Katz R. Sarnak M.J. et al.Kidney function as a predictor of non-cardiovascular mortality.J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3728-3735Crossref PubMed Scopus (229) Google Scholar and should be studied in more detail. Understanding the relationship between CKD and other chronic diseases is important to develop a public health policy to improve outcomes (Figure 2). KDIGO is an independent non-profit foundation governed by an international Board of Directors with the stated mission to ‘improve the care and outcomes of kidney disease patients worldwide through promoting coordination, collaboration and integration of initiatives to develop and implement clinical practice guidelines’.22Eknoyan G. Lameire N. Barsoum R. et al.The burden of kidney disease: improving global outcomes.Kidney Int. 2004; 66: 1310-1314Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (340) Google Scholar The KDIGO Controversies Conference on ‘Definition and Classification of Chronic Kidney Disease’ was held in Amsterdam in November 2004, attended by an international group of experts, represented an important endorsement of the Kidney Disease Outcome Quality Initiative definition and classification of CKD by the international community.4Levey A.S. Eckardt K.U. Tsukamoto Y. et al.Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).Kidney Int. 2005; 67: 2089-2100Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (2202) Google Scholar In 2006, KDIGO convened another Controversies Conference to build on and extend the recommendations of the 2004 conference. The agenda, selected presentations, and abstracts of the meeting are posted on the KDIGO website (http://www.kdigo.org/content-cconf.htm#Public%20Health). Specifically, the conference addressed two major topics. The plenary session included presentations on CKD screening and surveillance, standardization of creatinine measurement, experience in measuring and reporting the estimated glomerular filtration rate (eGFR), implementation of albuminuria testing, revisions to the ninth International Classification of Disease, and public policy initiatives. Breakout sessions focused on CKD classification (group 1), CKD screening and surveillance (group 2), CKD, and public policy (group 3). The plenary session included presentations on the WHO perspective on chronic disease, and on associations of CKD with other chronic diseases: CVD, infections, and cancer. The model for assembling evidence to evaluate and classify CKD as a risk factor for CVD (Table 3) was the paradigm used for evaluating the association of CKD with other chronic diseases. Breakout groups focused on CVD risk factors and CVD as risk factors for CKD development and progression (group 4), and CKD as a risk factor for adverse outcomes of chronic infections (group 5) and of cancer (group 6).Table 3Approach to evaluation of CKD as a risk factor for CVD in CVD risk factor conditionsCVD risk factorCKD prevalenceCKD as a risk factor for CVD morbidityCKD as a risk factor for CVD mortalityHypertension↑↑↑Diabetes↑↑↑Dyslipidemia↑↑↑CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; ↑, increased. Open table in a new tab CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; ↑, increased. Each breakout group was asked to formulate both clinical and research recommendations based on evidence and opinion. The groups did not perform a systematic review or grading of available evidence. This report contains the recommendations made at the meeting and has been reviewed by the conference participants (Appendix) and approved as position statement by the KDIGO Board of Directors. These recommendations will be pursued by the KDIGO Board with the World Health Organization and other international and national public health organizations. CKD is a heterogeneous condition, whose clinical manifestations and course depend on the cause and type (pathology), severity, rate of progression, and comorbid conditions. The group examined the need to refine the CKD classification to include additional clinical information, to evaluate the utility of adopting a coding system, which subdivides CKD by presumed cause, and to identify key research questions that would facilitate or improve the understanding and application of the CKD classifications system worldwide. The rationale for the recommendations is that development and adoption of a consistent framework for classification of CKD will facilitate international collaborations and allow for scientific discoveries to be more readily adopted worldwide. KDIGO should not change the existing classification at this time. The classification system endorsed by KDIGO in 2004 includes severity and modality of treatment for kidney failure (Table 2). It is acknowledged that additional clinical information (Table 4) is required for the evaluation and management of individual cases of CKD. However, the potential benefits of adding information was thought to be outweighed by the disadvantages of increased complexity and incomplete description of an essentially heterogeneous condition. The current classification system was deemed to be clear, simple, and useful, as evidenced by its ongoing endorsement and adoption worldwide. Moreover, there was concern that further additions would detract from the attempt to maintain a simple message applicable across various disciplines and communities. There was discussion of whether albuminuria is a marker of kidney damage in non-diabetic as well as diabetic kidney disease. Data from the Heart Outcomes and Prevention Evaluation Study indicate that ‘microalbuminuria’ was associated with same relative risk for progression to ‘clinical proteinuria’ in non-diabetic and diabetic kidney diseases,23Mann J.F.E. Gerstein H.C. Qi-Long Y. et al.Development of renal disease in people at high cardiovascular risk: results of the HOPE randomized study.J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 641-647Crossref PubMed Scopus (125) Google Scholar suggesting that the current threshold for albuminuria as a marker of kidney damage (a spot urine albumin-to-creatinine ratio >30 mg/g) is applicable to diabetic and non-diabetic kidney diseases.Table 4Key elements for description of CKD in clinical practiceDomainExampleSeverityGFR levelTreatmentTherapies for causes of kidney diseaseTreatment modality for kidney failureMarker of kidney damage and severityPathologic abnormalityMagnitude of albuminuria/proteinuriaImaging abnormalitiesCause of kidney diseaseDiabetic kidney diseaseNon-diabetic kidney disease Glomerular diseases Tubulointerstitial diseases Vascular diseases Cystic diseasesDisease in the kidney transplant recipientPresence and severity of complicationsHypertensionAnemiaMalnutritionBone and mineral diseasePresence and severity ofDiabetescomorbid conditionsCardiovascular diseaseChronic infectionsCancerPrognosisPast history or risk factors for fast progressionRisk factors for cardiovascular disease Open table in a new tab KDIGO should work with the WHO to adopt the USA modifications to ICD-9 CM and in updates to ICD-10 and subsequent revisions. It is important that coding systems capture the elements of the current classification system. The ninth version of the International Classification of Disease in the USA (ICD-9 CM) has adopted a revised coding system that incorporates the current CKD staging system. There was consensus that current (version 10) and future (version 11) iterations of ICD should incorporate and maintain this coding system so that more epidemiologic information could be gained from administrative data. Healthcare providers in different countries have variable familiarity with these codes. Nonetheless, each country does have a system of coding and variable obligations for reporting. The consistency of evolving iterations of ICD is essential for following trends over time, and potentially for cross country comparisons, as well as providing essential information to regional public health authorities.KDIGO should facilitate the development of a uniform ‘essential data set’ for description of CKD for coding purposes. There is a need to describe an essential data set for coding to ensure that a minimal amount of data is obtained on all patients identified as having CKD. Although no final recommendations were made, key elements could include the information provided in Table 4. For research purposes, the inclusion of race, ethnicity, socio-economic status, and level of education would improve understanding the impact of CKD worldwide. Research recommendations from the 2004 KDIGO conference on definition and classification of CKD remain high priority.4Levey A.S. Eckardt K.U. Tsukamoto Y. et al.Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).Kidney Int. 2005; 67: 2089-2100Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (2202) Google ScholarAdditional studies are needed to:•Define the societal and individual implications of over- and underdiagnosis of CKD. This should include analysis of the impact of health behaviors, and evaluation of the costs of testing, labeling, and resource utilization in different countries.•Systematically analyze the performance of current GFR estimating equations in different populations and their use:— for some specific testing or treatment strategies, such as frequency of testing for complications or for drug dosing— in special patient populations such as patients with reductions in kidney mass due to surgery or a past history of acute kidney injury— in chronic diseases, due to concerns about muscle wasting and malnutrition (see reports by groups 5 and 6).Identify new markers of kidney damage and new filtration markers (for example cystatin C) and analyze their performance in different patient populations. The group discussed strategies for implementation of screening and surveillance for CKD in developed and developing countries. Screening is an activity, whereby persons in a defined population who are not aware of CKD are tested to detect the disease and, if present, are subsequently treated to reduce the risk of progression of CKD and its complications. Surveillance refers to an activity to provide key information on CKD, such as time, location, magnitude, and severity, in order to guide implementation of medical and public health measures to control progression of CKD and its complications. It is not known whether screening the general population would be cost-effective.24Boulware L.E. Jaar B.G. Tarver-Carr M.E. et al.Screening for proteinuria in US adults: a cost-effectiveness analysis.JAMA. 2003; 290: 3101-3114Crossref PubMed Scopus (300) Google Scholar,25Atthobari J. Asselbergs F.W. Boersma C. et al.Cost-effectiveness of screening for albuminuria and subsequent treatment with an ACE inhibitor to prevent cardiovascular events: a pharmacoeconomic analysis linked to the PREVEND and the PREVEND IT studies.Clin Ther. 2006; 28: 432-444Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (112) Google Scholar Targeted screening should be directed at subgroups of the population who would derive the most benefit from CKD detection. Among developed and developing nations, the risk for CKD is increased in people with CVD risk factors or established CVD, in whom CKD multiplies the risk for adverse outcomes of CVD. Thus, the ‘CKD subgroup’ of patients with CVD and CVD risk factors constitutes a high-risk group requiring special attention.2National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification.Am J Kidney Dis. 2002; 39: S1-S266PubMed Google Scholar As discussed by groups 5 and 6, patients with some chronic infectious diseases and cancers may also be at increased risk. In conditions where the prevalence of CKD is increased and the risk of complications due to preventable factors is high, including adjustment of drug doses to avoid toxicity, screening for CKD may be warranted. In these groups, screening for CKD could be implemented using existing infrastructures for the detection of other chronic conditions. Many countries have registries for patients treated by dialysis and transplantation. However, these programs overlook people with severe CKD who die before the onset of kidney failure or are not treated with dialysis or transplantation despite the onset of kidney failure. In principle, a surveillance program for CKD stages 4 and 5 would enable countries to monitor the magnitude and the care of this high-risk, high-cost population, and possibly to reduce both the risk of progression to kidney failure and the cost of dialysis and transplantation.2National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification.Am J Kidney Dis. 2002; 39: S1-S266PubMed Google Scholar A surveillance program for patients with CKD stage 3 would reach many more people and might be an effective way to lower rates of CVD and death, especially among the elderly with CVD risk factors or CVD. However, such a larger surveillance program would require more resources and the available data to assess the costs and benefits is incomplete. All countries should have a targeted screening program for CKD (Table 5).Table 5High-risk groups for targeted screening program for CKDHighest priority Hypertension Diabetes Cardiovascular diseaseTo be considered Older age Family history of kidney disease Other cardiovascular disease risk factors Exposure to toxic drugs Certain chronic infections Certain cancersCKD, chronic kidney disease. Open table in a new tab Target groups should include patients with hypertension, diabetes and cardiovascular disease. Other groups might include families of patients with CKD, individuals with hyperlipidemia, obesity, metabolic syndrome, smokers, patients treated with potentially nephrotoxic drugs, some chronic infectious diseases and cancers (see reports from groups 5 and 6), and age >60 years.Tests for CKD screening should include both a urine test for proteinuria and a blood test for creatinine to estimate GFR. Tests for proteinuria should be selected and performed according to local guidelines. (This article refers to tests for proteinuria as tests for detection of proteinuria, including tests for albumin only; and tests for albuminuria as tests for detection of albumin only.) Verification of proteinuria would require two out of three positive tests.3Levey A.S. Coresh J. Balk E. et al.National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification.Ann Intern Med. 2003; 139: 137-147Crossref PubMed Scopus (3462) Google Scholar In selected populations with an increased risk for glomerulonephritis, testing for hematuria should also be performed. Equations for estimating GFR should be appropriate for standardization of the serum creatinine assay and application to majority racial and ethnic groups.Frequency of testing should be according to available guidelines and the target group to be tested. In the absence of specific recommendations, testing need not be more frequent than once per year.All countries should have a surveillance program for CKD stages 4–5 and strive to include earlier stages. If possible, data on risk factors for development and progression of CKD most relevant for the specific population should be included. Surveillance for CKD could be incorporated into existing surveillance programs (such as those for hypertension, diabetes, cardiovascular diseases, infectious diseases, and cancer) and data from such programs should be used for surveillance of CKD risk factors. Data could be obtained from random samples of the general population or (possibly) populations receiving medical care or (ideally) registries of stages 4 and 5 CKD. Data should be collected at a frequency of every 5–10 years, or more often, depending on disease dynamics, interventional strategies, and regional resources. Additional components of a CKD surveillance program could be: consequences of CKD (mortality), education/awareness (public and professionals), health system capabilities (primary and specialty care), quality of care markers (appropriate treatment/referrals), and health policy goals. CKD, chronic kidney disease. Evaluate target groups for screeningCompare specificity and sensitivity of different screening tests in various settings, including verification of proteinuriaDefine optimal timing interval for screening and surveillanceAnalyze costs, benefits and risks of screening programs The group discussed the need for CKD public policy programs in developed and developing countries, and steps to implement them. In some countries, the incidence of kidney failure due to some types of CKD is stabilizing or declining, possibly reflecting early detection and treatment.26Lysaght M.J. Maintenance dialysis population dynamics: current trends and long-term implications.J Am Soc Nephrol. 2002; 13: S37-S40PubMed Google Scholar,27US Renal Data System USRDS 2005 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD2005Google Scholar Although the prevalence of kidney failure varies substantially throughout the world, the number of patients and the cost of providing dialysis and transplantation continue to

Abnormalities of mineral metabolism occur early in chronic kidney disease. Quantification of the prevalence of these abnormalities has not been described using current assays nor in large unselected populations. This outpatient cohort cross-sectional study was conducted in 153 centers, (71% primary care practices). Blood for parathyroid hormone (PTH), vitamin D metabolites, creatinine, calcium (Ca), and phosphorus (P) were drawn between June and October 2004. Low 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 OH2 D3) was defined as <22 pg/ml. The 1814 patients had a mean age of 71.1 years old; 48% had diabetes mellitus (DM). Low 1,25 OH2 D3 was evident at all estimated glomerular filtration rate (eGFR) levels: 13% in those with eGFR >80 ml/min, >60% in those with eGFR <30 ml/min. High PTH (>65pm/dl) occurred in 12% with eGFR >80 ml/min. Serum Ca and P were normal until eGFR was <40 ml/min. Significant differences in the mean and median values of 1,25 OH2 D3, PTH, but not 25(OH)D3 levels, were seen across deciles of eGFR (P<0.001). Multivariate analysis revealed that DM, increased urinary albumin/creatinine ratio and lower eGFR predicted lower values of 1,25 OH2 D3. A high prevalence of mineral metabolite abnormalities occurs in a large unreferred US cohort. Low 1,25 OH2 D3 and elevated PTH are common at higher eGFR than previously described. As bone, cardiovascular disease, and mineral metabolite are correlated; further studies are necessary to determine the importance of these findings relative to outcomes. Abnormalities of mineral metabolism occur early in chronic kidney disease. Quantification of the prevalence of these abnormalities has not been described using current assays nor in large unselected populations. This outpatient cohort cross-sectional study was conducted in 153 centers, (71% primary care practices). Blood for parathyroid hormone (PTH), vitamin D metabolites, creatinine, calcium (Ca), and phosphorus (P) were drawn between June and October 2004. Low 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 OH2 D3) was defined as <22 pg/ml. The 1814 patients had a mean age of 71.1 years old; 48% had diabetes mellitus (DM). Low 1,25 OH2 D3 was evident at all estimated glomerular filtration rate (eGFR) levels: 13% in those with eGFR >80 ml/min, >60% in those with eGFR <30 ml/min. High PTH (>65pm/dl) occurred in 12% with eGFR >80 ml/min. Serum Ca and P were normal until eGFR was <40 ml/min. Significant differences in the mean and median values of 1,25 OH2 D3, PTH, but not 25(OH)D3 levels, were seen across deciles of eGFR (P<0.001). Multivariate analysis revealed that DM, increased urinary albumin/creatinine ratio and lower eGFR predicted lower values of 1,25 OH2 D3. A high prevalence of mineral metabolite abnormalities occurs in a large unreferred US cohort. Low 1,25 OH2 D3 and elevated PTH are common at higher eGFR than previously described. As bone, cardiovascular disease, and mineral metabolite are correlated; further studies are necessary to determine the importance of these findings relative to outcomes. It is now accepted that the presence of chronic kidney disease (CKD) is associated with poor outcomes.1.Keith D.S. Nichols G.A. Gullion C.M. et al.Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization.Arch Intern Med. 2004; 164: 659-663Crossref PubMed Scopus (1283) Google Scholar, 2.Lowrie E.G. Lew N.L. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities.Am J Kidney Dis. 1990; 15: 458-482Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (1652) Google Scholar, 3.Vanholder R. Massy Z. Argiles A. et al.Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality.Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 1048-1056Crossref PubMed Scopus (492) Google Scholar In particular, cardiovascular events and mortality increase as the estimated glomerular filtration rate (eGFR) declines below 60 ml/min.4.Go A.S. Chertow G.M. Fan D. et al.Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization.N Engl J Med. 2004; 351: 1296-1305Crossref PubMed Scopus (8252) Google Scholar In dialysis patients, cardiovascular disease is 10- to 20-fold higher than the general population, representing at least half of the 15–25% per year mortality rate.5.Sarnak M.J. Coronado B.E. Greene T. et al.Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency.Clin Nephrol. 2002; 57: 327-3356Crossref PubMed Scopus (177) Google Scholar The mechanisms associating CKD with mortality have not been determined, in part, owing to the lack of comprehensive clinical and biochemical analyses. Recently, increased attention has focused on endocrine abnormalities in patients with CKD as a way to explain some of these associations.6.Block G.A. Hulbert-Shearon T.E. Levin N.W. Port F.K. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study.Am J Kidney Dis. 1998; 31: 607-617Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (2013) Google Scholar,7.Teng M. Wolf M. Ofsthun M.N. et al.Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study.J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 1115-1125Crossref PubMed Scopus (713) Google Scholar For example, 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 OH2 D3) deficiency is known to occur during the progression of CKD because the final hydroxylation step of 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D3) to 1,25 OH2 D3 (calcitriol) is mediated by kidney 1á-hydroxylase.8.Llach F. Yudd M. Pathogenic, clinical, and therapeutic aspects of secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure.Am J Kidney Dis. 1998; 32: S3-S12PubMed Google Scholar Calcitriol deficiency plays a major role in the development of secondary hyperparathyroidism (HPTH), as 1,25 OH2 D3 deficiency promotes parathyroid gland growth (hyperplasia) and increased parathyroid hormone (PTH) synthesis through loss of the ability to upregulate vitamin D receptor expression within parathyroid cells.9.Llach F. Velasquez F. Secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure: pathogenic and clinical aspects.Am J Kidney Dis. 2001; 38: S20-S33Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (96) Google Scholar The end result is elevated serum PTH and abnormal calcium (Ca) and phosphorus (P) balance. Elevated PTH and hyperphosphatemia were recently identified again as risk factors for mortality in dialysis patients.10.Block G.A. Klassen P.S. Lazarus J.M. et al.Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis.J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2208-2218Crossref PubMed Scopus (2080) Google Scholar However, additional data indicate that vitamin D treatment is an important factor that may mitigate the effects of HPTH and hyperphosphatemia on cardiovascular mortality.7.Teng M. Wolf M. Ofsthun M.N. et al.Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study.J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 1115-1125Crossref PubMed Scopus (713) Google Scholar These findings not only have practical applications to current dialysis treatment, but they may also have important implications in the much larger population of CKD patients who are not receiving dialysis. Currently, there are also concerns regarding the potential side effects of vitamin D therapy, such as hypercalcemia and vascular calcification. In order to better understand the role of vitamin D in this setting, it is important to first establish the relationship of eGFR to disordered vitamin D and mineral metabolism in the untreated state. The purpose of this cross-sectional analysis of baseline data available from an observational, prospective study was to determine the relationships of circulating vitamin D, PTH, Ca, and P in CKD patients who were not receiving prescribed vitamin D, as an initial attempt to better identify the role of vitamin D deficiency as it relates to eGFR and the development of HPTH. Figure 1 describes the population screening and inclusion process from which the final cohort for analysis was derived. From June 2004 to October 2004, 5255 patients were screened, and 1903 patients met the entry criteria. Screening failures resulted primarily from the fact that the eGFR values calculated using the most recent serum creatinine in the chart were ≥60 ml/min/1.73 m2. Of the 1903 patients who were enrolled in the Study for the Evaluation of Early Kidney disease (SEEK) study, 89 patients were not included in the analysis because of an inability to calculate an estimated eGFR owing to missing laboratory values for serum creatinine, and thus providing 1814 CKD patients (866 or 48% men and 948 women) with data available for analysis. The general characteristics of the patient population are shown in Table 1. The demographics are displayed by total population, and by level of eGFR, as calculated from the serum creatinine values taken at the baseline visit. Note that the mean eGFR was 47 ml/min, 85% were hypertensive, the majority of patients were >65 years of age (71%), approximately 35% describe a history of some form of coronary artery disease, and 47% were diabetic. The representation of African Americans is similar to that of the US population (12%). Patients were distributed across all geographic regions in the United States with 71% being enrolled from primary care practices, 19% from nephrologists, 7% from endocrinologists, and 3% from cardiologists. Less than 25% of the population was taking Ca supplementation, and less than 10% were on hormone replacement therapy or bisphosphonates.Table 1Description of patient characteristics as a total group, and by eGFR levels (>60, 59–30, and <30 ml/min)CharacteristicsPatients totalGFR>60 ml/minGFR 59–30 ml/minGFR<30 ml/minP-valueN18144081109297Serum creatinine (mg/dl)1.6 (0.86)1.01.53.0<0.0001GFR (ml/min)47.0 (17.7)71.244.822.0<0.0001Age (mean years)70.165.671.269.3<0.0001>65 years1283 (70.7%)245 (60.1%)827 (74.6%)211 (71.0%)<0.0001EthnicityaInformation on race and diabetes was reported by the subject.0.1028 AA219 (12.1%)42 (10.3%)131 (11.8%)46 (15.5%) Other1595 (87.9%)366 (89.7%)978 (88.2%)251 (13.8%) Male866 (47.7%)201 (49.3%)524 (47.3%)141 (47.5%)0.7806Geographic region0.1900 Midwest456 (25.1%)92 (22.6%)278 (25.1%)86 (29.0%) Northeast374 (20.6%)78 (19.1%)228 (20.6%)68 (229%) Northwest210 (11.6%)58 (14.2%)121 (10.9%)31 (10.4%) Southeast514 (28.3%)127 (31.1%)313 (28.2%)74 (24.9%) Southwest260 (14.3%)53 (13.0%)169 (15.2%)38 (12.8%) DMaInformation on race and diabetes was reported by the subject.858 (47.3%)137 (33.7%)552 (50.1%)169 (58.3%)<0.0001CVD Angina326 (18.4%)73 (18.1%)201 (18.6%)52 (18.4%)0.9730 CAD615 (34.9%)109 (27.3%)394 (36.5%)112 (39.6%)0.0008 CABG265 (15.0%)45 (11.2%)170 (15.7%)50 (17.7%)0.0358 MI278 (15.7%)51 (12.7%)171 (15.8%)56 (19.9%)0.0387 CHF333 (18.9%)50 (12.4%)208 (19.3%)75 (26.7%)<0.0001 PVD299 (17.1%)43 (10.8%)203 (18.9%)53 (18.9%)0.0007 CVA161 (9.1%)28 (6.9%)107 (9.9%)26 (9.3%)0.2070 HTN1541 (86.7%)296 (73.5%)973 (89.3%)272 (95.8%)<0.0001 Current smoking345 (19.6%)87 (21.6%)212 (19.6%)46 (16.5%)0.2490 iPTH (pg/ml)81.0 (89.88)46.4 (28.11)71.7 (59.08)185.5 (159.88)<0.0001 Serum albumin (g/dl)4.2 (0.35)4.34.34.1<0.0001 Hemoglobin (g/dl)13.1 (1.73)13.813.012.1<0.0001 UACR (mg/g)475.4 (10896.37)30.0193.52151.30.0160 UACR>30 mg/g633 (35.6%)62 (15.4%)363 (33.4%)208 (71.7%)<0.0001Anti-hypertension medications ACE inhibitor678 (38.4%)128 (32.1%)444 (41.0%)106 (37.2%)0.0070 ARB603 (33.9%)105 (26.1%)377 (34.6%)121 (42.3%)<0.0001 CCB625 (35.3%)94 (23.3%)388 (35.9%)143 (50.2%)<0.0001 Beta blocker785 (44.4%)121 (30.0%)510 (47.2%)154 (54.2%)<0.0001 Diuretics1142 (63.9%)189 (46.8%)735 (67.2%)218 (75.7%)<0.0001Other medications Calcium supplement442 (25.1%)88 (21.9%)282 (26.2%)72 (25.3%)0.2368 Multivitamin726 (40.8%)152 (37.6%)458 (42.2%)116 (40.6%)0.2814 Statins980 (55.2%)190 (47.2%)623 (57.4%)167 (58.6%)0.0009 Hormone RT155 (8.7%)42 (10.4%)89 (8.2%)24 (8.4%)0.3958 Bisphosphonate145 (8.2%)37 (9.2%)89 (8.2%)19 (6.6%)0.4848 NSAID362 (20.4%)101 (25.1%)243 (22.4%)18 (6.3%)<0.0001 Steroid107 (5.9%)31 (7.7%)57 (5.3%)19 (6.6%)0.1917 ASA984 (55.3%)203 (50.5%)634 (58.1%)147 (51.2%)0.0109AA, African American; ACE, angiotensin converting enzyme; ARB, angiotensin II receptor blockade; ASA, aspirin; CAD, coronary artery disease; CABG, coronary artery bypass graft; CCB, calcium channel blocker; CHF, congestive heart failure; CVA, cerebral vascular accident; CVD, cardiovascular disease; DM, diabetic mellitus; GFR, glomerular filtration rate; HTN, hypertension; MI, myocardial infarction; NSAID, non-steroid anti-inflammation drugs; iPTH, intact parathyroid hormone; PVD, peripheral vascular disease; RT, replacement therapy; UACR, urinary albumin to creatinine ratio.Data are presented: mean (s.d.), or number (%). Percents may not add to 100% because of rounding.Information on DM, CVD, smoking, UACR, and medications was not available for less than 5% of the subjects.P-value alludes to the difference between the three groups.a Information on race and diabetes was reported by the subject. Open table in a new tab AA, African American; ACE, angiotensin converting enzyme; ARB, angiotensin II receptor blockade; ASA, aspirin; CAD, coronary artery disease; CABG, coronary artery bypass graft; CCB, calcium channel blocker; CHF, congestive heart failure; CVA, cerebral vascular accident; CVD, cardiovascular disease; DM, diabetic mellitus; GFR, glomerular filtration rate; HTN, hypertension; MI, myocardial infarction; NSAID, non-steroid anti-inflammation drugs; iPTH, intact parathyroid hormone; PVD, peripheral vascular disease; RT, replacement therapy; UACR, urinary albumin to creatinine ratio. Data are presented: mean (s.d.), or number (%). Percents may not add to 100% because of rounding. Information on DM, CVD, smoking, UACR, and medications was not available for less than 5% of the subjects. P-value alludes to the difference between the three groups. Figure 2 describes the distribution of patients by eGFR intervals. The majority of patients had stage 3 CKD, with an eGFR between 30 and 60 ml/min/1.73 m2. Twenty-three percent (405 patients) had an eGFR >60 ml/min/1.73 m2, as evidenced in the figure, the percentages in each decile above 60 ml/min/1.73 m2 were 3% >80, 7%=79–70 and 13%=69–60 ml/min/1.73 m2), which was outside of the study entry criteria of <60 ml/min/1.73 m2. This was the result of a discrepancy between the eGFR calculated from the screening chart serum creatinine and the eGFR calculated from the serum creatinine measured at baseline (study visit 1). Gender and ethnicity were not significantly different between subjects with an eGFR of 30 and 60 ml/min/1.73 m2 when calculated from the screening chart serum creatinine but who had an eGFR of > or <60 ml/min/1.73 m2 when calculated from the serum creatinine measured at baseline. Subjects with an eGFR of 30–60 ml/min/1.73 m2 when calculated from the screening chart serum creatinine and whose eGFR remained <60 ml/min/1.73 m2 when calculated from the serum creatinine measured at baseline were significantly older, had significantly lower 1,25 OH2 D3 and 25(OH)D3 levels and significantly higher intact PTH (iPTH) levels compared to those with an eGFR of 30–60 ml/min/1.73 m2 when calculated from the screening chart serum creatinine and whose eGFR was >60 ml/min/1.73 m2 eGFR when calculated from the serum creatinine measured at baseline. Figure 3 describes the median values of Ca, P, and iPTH. Note the relative stability of serum Ca and P over the spectrum of eGFR values, until eGFR decreased to <20 ml/min/1.73 m2. Median Ca and P values were within normal ranges, and increases in iPTH (>65 pg/dl) began to occur at eGFR levels of approximately 45 ml/min/1.73 m2. Figure 4 describes the prevalence of abnormal values of Ca, P, and iPTH levels. There is a increase in the prevalence of (HPTH, iPTH >65 pg/ml) across declining eGFR levels. Interestingly, HPTH was present in approximately 12% of those with eGFR values >80 ml/min/1.73 m2, 17% of those with an eGFR of 70–79 ml/min/1.73 m2, 21% of those with an eGFR between 60 and 69 ml/min/1.73 m2, and 56% of those with an eGFR <60 ml/min/1.73 m2.Figure 4The prevalence of HPTH, hypocalcemia, and hyperphosphatemia by eGFR levels at 10 ml/min intervals.View Large Image Figure ViewerDownload (PPT) For the purposes of analyses, deficiency of vitamin D metabolites were defined as <15 ng/ml for 25(OH)D3 based on current Kidney Disease Outcomes Quality Initiative guidelines. Given the lack of published data regarding the definition of 1,25 OH2 D3 deficiency, we determined, a priori, a methodology to help define this value. We used the interim baseline 1,25 OH2 D3 data available for this unselected, community based, outpatient population, and selected the lowest tertile of the underlying 1,25 OH2 D3 distribution as the cutoff level for deficiency, rather than just the lower limit of the reference range as reported by the laboratory. The level for 1,25 OH2 D3 deficiency based on this method was 22.3 pg/ml, which, was just below the lower end of the normal lab reference range. A receiver operating characteristic curve analysis was undertaken to evaluate the sensitivity and specificity of this 1,25 OH2 D3 deficiency level. The receiver operating characteristic curve described the relationship between deficient/normal 1,25 OH2 D3 (lower/higher than 24.4 pg/ml) and iPTH (lower/higher than 65 pg/ml). The sensitivity and specificity were 38.6% and 72.3%, respectively. The cutoff level for 1,25 OH2 D3 deficiency was 22.3 pg/ml based on lowest tertile of 1,25 OH2 D3 distribution and 24.4 pg/ml based on receiver operating characteristic curve. To be more conservative, we used the level <22 pg/ml as the cutoff to define 1,25 OH2 D3 deficiency. Our data confirmed the previous observations that 25(OH)D3 was associated with iPTH levels, though the R2 value is relatively unimpressive (Adjusted R2=0.0823; P<0.01). Figure 5 describes the median values of 25(OH)D3, 1,25 OH2 D3 and iPTH by level of eGFR. The decrease in 1,25 OH2 D3 levels was over the spectrum of eGFR values, whereas the slope of decline in 25(OH)D3 was less steep over the same time period. By multiple regression analyses, a model including eGFR as the dependent variable and other mineral metabolites as the independent variable, there was observed relationship between eGFR and 1,25 OH2 D3 (R2=0.3827, P<0.0001) but not between eGFR and 25(OH)D3 (P=0.8932). Although a significant interaction was found between levels of 1,25 OH2 D3 and 25(OH)D3 when all study participants were included in the analysis (P=0.0182), the interaction disappeared when the analysis was limited to only those with an eGFR of <60 ml/min (P=0.3433). Note that HPTH also begins to occur at eGFR levels of approximately 45 ml/min/1.73 m2, similar to the point where the median value of 1,25 OH2 D3 begins to approach values deemed ‘deficient’ (22 pg/ml) when using the values in the lowest tertile for this population. This relationship was further explored by examining the prevalence of abnormalities within the population by eGFR deciles (Figures 6 and 7). The prevalence of deficiency of 25(OH)D3 remained relatively stable until eGFR fell below 30 ml/min/1.73 m2 and appears to be dissociated from the HPTH prevalence. We then explored the prevalence of various combinations of abnormalities, and found that 49% of those with low 1,25 OH2 D3 levels had high iPTH, irrespective of 25(OH)D3 levels; whereas, only 35% of those with low 25(OH)D3 levels had high iPTH levels (P<0.05, χ2 test).Figure 6The prevalence of deficiency of 1,25 OH2 D3, 25(OH)D3, and HPTH by GFR intervals.View Large Image Figure ViewerDownload (PPT)Figure 7Association between low 1,25 OH2 D3, low 25(OH)D3, and high iPTH levels.View Large Image Figure ViewerDownload (PPT) Univariate analysis between patients with normal versus low values of 1,25 OH2 D3 revealed significant differences within the total population for all variables except age (Table 2). When examined by level of eGFR (>60, 30–60, and <30 ml/min/1.73 m2), different patterns emerged. For example, in those with an eGFR >60 ml/min/1.73 m2, there were only statistically significant differences between 25(OH)D3 levels in relation to 1,25 OH2 D3 levels, and these were still in the non-deficiency range. In those with an eGFR between 30 and 60 ml/min/1.73 m2, phosphorous was statistically significantly different, though of questionable clinical significance and within the normal range (3.7 vs 3.6 mg/dl, P=0.001). Also within this group, values of 25(OH)D3 were different, (as were the absolute values of eGFR, hemoglobin, and urinary albumin-to-creatinine ratios (UACR)), based on whether the 1,25 OH2 D3 levels were deficient or normal. Finally, in those with an eGFR <30 ml/min/1.73 m2, iPTH values were not substantially different, but most were well above the normal range of 65 pg/dl. Values of 25(OH)D3, eGFR, albumin, and UACR were significantly different. The interesting finding that higher UACR was associated with lower levels of 1,25 OH2 D3 at eGFR values of <60 ml/min/1.73 m2 is novel. Multivariate analysis revealed that only the presence of diabetes mellitus (DM) (odds ratio=1.727, confidence interval=1.385–2.152, P<0.0001), increased UACR (odds ratio=1.429, confidence interval=1.129–1.808, P=0.0029) and decreased eGFR (confidence interval=0.427, confidence interval=0.350–0.519, P<0.0001) predicted lower values of 1,25 OH2 D3. Variables in the model included age, gender, race, Ca, phosphorous, eGFR, Dm, and UACR (Table 3).Table 2Univariate analyses describing differences in key variables between those with low 1,25 OH2 D vs normal 1,25 OH2 D3 within the total group, and by levels of GFR>60, 59–30, and <30 ml/min/1.73 m2TotalTotalP-valueGFR>60GFR>60P-valueGFR 59–30GFR 59–30P-valueGFR<30GFR<30P-valueLow 1,25 DNormal 1,25 DLow 1,25 DNormal 1,25 DLow 1,25 DNormal 1,25 DLow 1,25 DNormal 1,25 DN5361126593213296911481141,25 OH2 D3 (pg/ml)14.434.9<0.00117.341.5<0.00114.933.7<0.00112.330.0<0.001Age (years)71.071.00.93467.068.00.83071.072.00.39873.072.50.784GFR (ml/min/1.73 m2)37.451.0<0.00166.467.70.40541.047.2<0.00122.124.20.00725(OH)D3 (ng/ml)23.029.0<0.00124.531.0<0.00124.029.0<0.00121.025.00.003Intact PTH (pg/ml)65.053.0<0.00140.041.00.66661.055.50.12395.0116.00.105Calcium (mg/dl)9.29.10.0349.29.10.2049.29.10.1659.19.00.145Phosphorus (mg/dl)3.83.6<0.0013.43.50.3123.73.60.0014.24.00.049Albumin (g/dl)4.24.3<0.0014.24.30.0754.24.3<0.0014.14.3<0.001Bicarbonate (Meq/l)22.023.0<0.00123.023.00.48722.023.00.04120.021.00.111Hgb (g/dl)12.513.2<0.00113.713.80.69112.613.2<0.00112.012.30.059UACR (mg/g)23.010.0<0.0017.07.00.59415.010.00.002215.057.0<0.001GFR, glomerular filtration rate; Hgb, hemoglobin; PTH, parathyroid hormone; UACR, urinary albumin to creatinine ratio.All values represent median values. Open table in a new tab Table 3Multivariable analysis: independent association with low 1,25 OH2 D3 in all subjectsOdds ratio95% CIP-valuesGFR0.4430.360–0.545<0.0001DM1.7571.404–2.197<0.0001UACR1.4731.158–1.8740.0016Age1.0010.990–1.0120.881Sex1.0690.854–1.3370.562Race (AA or not)0.7360.514–1.0530.093Serum calcium1.0060.560–1.8060.985Serum phosphorus1.2450.842–1.8410.273AA, African American; CI, confidence interval; DM, diabetic mellitus; GFR, glomerular filtration rate; UACR, urinary albumin to creatinine ratio.Variables in the model include age, gender, AA, GFR by categories, diabetes, UACR by categories >30 mg/g, <30 mg/g, calcium by categories <8.4, >8.4 mg/dl, and phosphorus >4.6, <4.6 mg/dl; only GFR, DM, and UACR were independently associated with low 1,25 OH2 D3 levels. Open table in a new tab GFR, glomerular filtration rate; Hgb, hemoglobin; PTH, parathyroid hormone; UACR, urinary albumin to creatinine ratio. All values represent median values. AA, African American; CI, confidence interval; DM, diabetic mellitus; GFR, glomerular filtration rate; UACR, urinary albumin to creatinine ratio. Variables in the model include age, gender, AA, GFR by categories, diabetes, UACR by categories >30 mg/g, <30 mg/g, calcium by categories <8.4, >8.4 mg/dl, and phosphorus >4.6, <4.6 mg/dl; only GFR, DM, and UACR were independently associated with low 1,25 OH2 D3 levels. We describe here, in the largest observational study of an unselected cohort of patients with varying levels of kidney dysfunction, the prevalence of abnormalities of vitamin D metabolites, iPTH, and Ca and P. This study demonstrates a number of key findings, some of which corroborate previous work, and some of which are novel. Within this cohort, we attempted to better define 1,25 OH2 D3 deficiency, or more specifically, low values of 1,25 OH2 D3. Thus we describe a high prevalence of low values of 1,25 OH2 D3 within this population, even at higher levels of eGFR than usually expected or has not been reported previously. Note that the low values are congruent with the low range of values as reported by the laboratory reference range. We also describe the prevalence of elevated iPTH levels, which increased significantly at eGFR values below 50 ml/min/1.73 m2. Importantly, neither of these changes was associated with demonstrable changes in serum Ca, P, or major differences in values of 25(OH)D3. The dissociation of HPTH from any significant changes in serum Ca and P in patients with a lower eGFR, whereas physiologically expected, underscores the need to assess this hormone level irrespective of these mineral metabolites. The late occurrence of hyperphosphatemia was not present in enough of the population to explain the high prevalence of HPTH in stage 4 disease. The univariate predictors of low 1,25 OH2 D3 levels differed by eGFR values, but most interestingly, in the multivariate analysis, we demonstrated that DM, elevated UACR, and eGFR were independently associated with low levels of 1,25 OH2 D3. There also seemed to be a strong association between low 1,25 OH2 D3 levels and the prevalence of HPTH. Although the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative guidelines recommend iPTH testing in CKD patients at eGFR levels below 60 ml/min/1.73 m2, in general, such testing only occurs in a small number of patients, and these findings provide further support for those testing guidelines. Although PTH testing is clearly more practical at present, these findings also have implications for 1,25 OH2 D3 testing of individuals, given the biological relevance of that deficiency to HPTH, and the demonstration here that low levels of 1,25 OH2 D3 occur earlier in the course of eGFR decline than does elevations in iPTH levels. However, in the absence of longitudinal or outcome data that would provide clinical relevance, the use of 1,25 OH2 D3 levels as a surrogate for the development of HPTH is premature, as this cross-sectional analysis of baseline data cannot and does not address this question. Prospective descriptive and then, interventional clinical trials where 1,25 OH2 D3 is repleted, with subsequent measurement of clinically meaningful outcomes related to this treatment are required to address this question. Low serum 1,25 OH2 D3 occurs for a variety of reasons, and has been recently described as being more prevalent than previously thought in western populations. Although decreased renal 1-α hydroxylase in CKD is largely responsible for reduced circulating levels of 1,25 OH2 D3, other potential factors may exist, which also suppress this hydroxylating enzyme.11.Andress D.L. Vitamin D treatment in chronic kidney disease.Semin Dial. 2005; 18: 315-321Crossref PubMed Scopus (56) Google Scholar In addition, low levels of the 25(OH)D3 substrate may contribute to decreased levels of 1,25 OH2 D3 production, particularly in CKD patients with nephrotic range proteinuria.12.Sato K.A. Gray R.W. Lemann Jr, J. Urinary excretion of 25-hydroxyvitamin D in health and the nephrotic syndrome.J Lab Clin Med. 1982; 99: 325-330PubMed Google Scholar One recent survey noted that 86% CKD patients (n=43) had inadequate 25(OH)D3 levels (<30 ng/ml), which has been previously defined by others.13.Gonzalez E.A. Sachdeva A. Oliver D.A. Martin K.J. Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease. A single center observational study.Am J Nephrol. 2004; 24: 503-510Crossref PubMed Scopus (333) Google Scholar,14.Holick M.F. Vitamin D for health and in chronic kidney disease.Semin Dial. 2005; 18: 266-275Crossref PubMed Scopus (137) Google Scholar In our study, we also found that although many subjects had inadequate 25(OH)D3 levels, only 12% were frankly deficient in 25(OH)D3 deficient (<15 ng/ml). In addition, our large sample allowed us to determine that the relationship between 25(OH)D3 and 1,25 OH2 D3 was not significant (R2=0.3666, P=0.3433 at eGFR<60 ml/min), which is consistent with Ishimura's observation;15.Ishimura E. Nishizawa Y. Inaba M. et al.Serum levels of 1,25-dihydroxyvitamin D, 24,25-dihydroxyvitamin D, and 25-hydroxyvitamin D in nondialyzed patients with chronic renal failure.Kidney Int. 1999; 55: 1019-1027Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (208) Google Scholar and while statistically significantly different among the eGFR groups, the values were of questionable clinical significance (4–5 ng/ml). In this analysis, the relationship between serum 25(OH)D3 with elevated iPTH and decreased GFR levels was less relevant than that of 1,25 OH2 D3. This finding may have therapeutic ramifications as recent Kidney Disease Outcomes Quality Initiative guidelines currently suggest the use of ergocalciferol (

Left ventricular hypertrophy (LVH) is present in over 70% of patients commencing dialysis. It is an independent risk factor for cardiac death, which is the cause of death in approximately 45% of patients on dialysis. The prevalence of LVH in patients earlier in the course of renal insufficiency is unknown. As part of a prospective longitudinal study evaluating the progression of comorbid diseases in patients with progressive renal disease, we evaluated LVH. In 175 consecutive patients attending a renal insufficiency clinic we obtained technically adequate echocardiograms and estimated left ventricular mass index (LVMI) using two-dimensional targeted M-mode echocardiography. We calculated LVMI using the American Society of Echocardiography cube formula method regressed to anatomic validation. The population consisted of 115 men and 60 women ranging in age from 20 to 82 years (mean age, 51.5 years). The mean creatinine was 403 ± 207 μmol/L (±SD), representing a creatinine clearance (Ccr) of 25.5 ± 17 mL/min. Left ventricular hypertrophy was defined as LVMI greater than 131 g/m2 in men and greater than 100 g/m2 in women, and was present in 38.9% of the population studied. We demonstrate that the prevalence of LVH increases with progressive renal decline: 26.7% of patients with Ccr greater than 50 mL/min had LVH, 30.8% of those with Ccr between 25 and 49 mL/min had LVH, and 45.2% of patients with severe renal impairment (Ccr <25 mL/min) had LVH (P = 0.05). The mean LVMI was significantly different among the three groups (97.5 g/m2 v 100.8 g/m2 v 114.4 g/m2, respectively; P < 0.001). Univariate analyses revealed that age, hemoglobin, systolic blood pressure, and Ccr were significantly different between the groups with and without LVH. The logistic regression model confirmed the findings of the univariate analysis: an increase in age of 5 years was associated with an increase of 3% in risk of LVH (P = 0.0094), as was an increase in systolic blood pressure and for each 5 mL/min decline in Ccr the risk increased by 3% (P = 0.0168). We demonstrate the high prevalence of LVH in patients with renal insufficiency prior to the need for dialysis, which is associated with severity of renal impairment, and identity two modifiable factors (systolic blood pressure anemia) as important predictors of LVH. We suggest that future studies should focus on interventions aimed attenuating the impact of these factors.