Pazopanib and sunitinib provided a progression-free survival benefit, as compared with placebo or interferon, in previous phase 3 studies involving patients with metastatic renal-cell carcinoma. This phase 3, randomized trial compared the efficacy and safety of pazopanib and sunitinib as first-line therapy.

Background The treatment of advanced renal cell carcinoma has been revolutionised by targeted therapy with drugs that block angiogenesis. So far, no phase 3 randomised trials comparing the effectiveness of one targeted agent against another have been reported. We did a randomised phase 3 study comparing axitinib, a potent and selective second-generation inhibitor of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors, with sorafenib, an approved VEGF receptor inhibitor, as second-line therapy in patients with metastatic renal cell cancer. Methods We included patients coming from 175 sites (hospitals and outpatient clinics) in 22 countries aged 18 years or older with confirmed renal clear-cell carcinoma who progressed despite first-line therapy containing sunitinib, bevacizumab plus interferon-alfa, temsirolimus, or cytokines. Patients were stratified according to Eastern Cooperative Oncology Group performance status and type of previous treatment and then randomly assigned (1:1) to either axitinib (5 mg twice daily) or sorafenib (400 mg twice daily). Axitinib dose increases to 7 mg and then to 10 mg, twice daily, were allowed for those patients without hypertension or adverse reactions above grade 2. Participants were not masked to study treatment. The primary endpoint was progression-free survival (PFS) and was assessed by a masked, independent radiology review and analysed by intention to treat. This trial was registered on ClinicalTrials.gov, number NCT00678392. Findings A total of 723 patients were enrolled and randomly assigned to receive axitinib (n=361) or sorafenib (n=362). The median PFS was 6·7 months with axitinib compared to 4·7 months with sorafenib (hazard ratio 0·665; 95% CI 0·544–0·812; one-sided p<0·0001). Treatment was discontinued because of toxic effects in 14 (4%) of 359 patients treated with axitinib and 29 (8%) of 355 patients treated with sorafenib. The most common adverse events were diarrhoea, hypertension, and fatigue in the axitinib arm, and diarrhoea, palmar-plantar erythrodysaesthesia, and alopecia in the sorafenib arm. Interpretation Axitinib resulted in significantly longer PFS compared with sorafenib. Axitinib is a treatment option for second-line therapy of advanced renal cell carcinoma. Funding Pfizer Inc.

Apalutamide is an inhibitor of the ligand-binding domain of the androgen receptor. Whether the addition of apalutamide to androgen-deprivation therapy (ADT) would prolong radiographic progression–free survival and overall survival as compared with placebo plus ADT among patients with metastatic, castration-sensitive prostate cancer has not been determined.

BackgroundMales have a higher incidence of bladder cancer than females, but the reason remains unknown. Unlike prostate cancer, human bladder cancer is not generally considered to be dependent on hormone activity. We investigated the possible involvement of androgens and the androgen receptor (AR) in bladder cancer.

The first interim analysis of the phase III, randomized, placebo-controlled TITAN study showed that apalutamide significantly improved overall survival (OS) and radiographic progression-free survival in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving ongoing androgen deprivation therapy (ADT). Herein, we report final efficacy and safety results after unblinding and placebo-to-apalutamide crossover.Patients with mCSPC (N = 1,052) were randomly assigned 1:1 to receive apalutamide (240 mg QD) or placebo plus ADT. After unblinding in January 2019, placebo-treated patients were allowed to receive apalutamide. Efficacy end points were updated using the Kaplan-Meier method and Cox proportional-hazards model without formal statistical retesting and adjustment for multiplicity. Change from baseline in Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate total score was assessed.With a median follow-up of 44.0 months, 405 OS events had occurred and 208 placebo-treated patients (39.5%) had crossed over to apalutamide. The median treatment duration was 39.3 (apalutamide), 20.2 (placebo), and 15.4 months (crossover). Compared with placebo, apalutamide plus ADT significantly reduced the risk of death by 35% (median OS not reached v 52.2 months; hazard ratio, 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.79; P < .0001) and by 48% after adjustment for crossover (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.42 to 0.64; P < .0001). Apalutamide plus ADT delayed second progression-free survival and castration resistance (P < .0001 for both). Health-related quality of life, per total Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, in both groups was maintained through the study. Safety was consistent with previous reports.The final analysis of TITAN confirmed that, despite crossover, apalutamide plus ADT improved OS, delayed castration resistance, maintained health-related quality of life, and had a consistent safety profile in a broad population of patients with mCSPC.

4508 Background: The JAVELIN Renal 101 (NCT02684006) phase 3 trial compared first-line treatment with avelumab + axitinib vs sunitinib in aRCC. The trial previously met one of its primary objectives by showing significantly longer progression-free survival (PFS) with avelumab + axitinib vs sunitinib in pts with PD-L1+ tumors; longer PFS, higher objective response rate (ORR), and an acceptable safety profile were also observed in the overall population. OS data were immature. Here we report the final analysis. Methods: Pts with untreated aRCC (any IMDC risk score) were randomized 1:1 to avelumab + axitinib or sunitinib. OS and PFS (by blinded independent central review) in pts with PD-L1+ tumors (SP263 assay) were independent primary endpoints. OS and PFS in the overall population were key secondary endpoints; response and safety were also analyzed. Results: Of 886 pts randomized, 560 (63.2%) had PD-L1+ tumors. At data cutoff (August 31, 2023), median follow-up in the avelumab + axitinib and sunitinib arms was 73.7 and 73.6 months, respectively (≥68 months in all pts). Final efficacy data are shown in the Table. In the avelumab + axitinib and sunitinib arms, grade ≥3 TRAEs occurred in 66.8% vs 61.5%, respectively. Second-line therapy was received by 58.1% vs 69.4%, including a PD-(L)1 inhibitor in 18.8% vs 53.6%, respectively. Conclusions: The JAVELIN Renal 101 trial provides the longest follow-up for immune checkpoint inhibitor + tyrosine kinase inhibitor combination treatment from a phase 3 trial reported to date. OS analyses favored avelumab + axitinib vs sunitinib but did not reach statistical significance. PFS was longer with avelumab + axitinib vs sunitinib, and responses were durable in a subset of pts. Final analysis results confirm the long-term efficacy and manageable safety profile of avelumab + axitinib treatment in pts with aRCC. Clinical trial information: NCT02684006 . [Table: see text]

Objective To assess the association between achievement of prostate‐specific antigen (PSA) levels ≤0.2 ng/mL (henceforth ‘ultralow’) and clinical outcomes in patients in the ‘Targeted Investigational Treatment Analysis of Novel Anti‐androgen’ (TITAN) study (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02489318) with metastatic castration‐sensitive prostate cancer (mCSPC). Patients and Methods Patients in the TITAN study with mCSPC were randomised to 240 mg/day apalutamide ( n = 525) or placebo ( n = 527) plus androgen‐deprivation therapy. This post hoc analysis assessed the achievement of a PSA level of 0.2–>0.02 ng/mL (‘ultralow one’ [UL1]) and ≤0.02 ng/mL (‘ultralow two’ [UL2]) vs >0.2 ng/mL with apalutamide treatment and its association with radiographic progression‐free survival (rPFS), overall survival (OS), time to castration‐resistant PC (TTCRPC), and time to PSA progression (TTPP). The landmark analysis and Kaplan–Meier methods were used. Results By 3 months, more patients achieved UL1 and UL2 with apalutamide (38% and 23%) vs placebo (15% and 5%). In the apalutamide‐treated patients, UL2 vs PSA >0.2 ng/mL at landmark 3 months was associated with significantly longer rPFS (hazard ratio [HR] 0.28, 95% confidence interval [CI] 0.14–0.54), OS (HR 0.24, 95% CI 0.13–0.43), TTCRPC (HR 0.2, 95% CI 0.11–0.38), and TTPP (HR 0.11, 95% CI 0.04–0.27; nominal P values all <0.001); this association was also observed but less pronounced for UL1. Similar findings were observed at 6 months. Early onset of decline to UL2 by 3 months was associated with improved survival vs PSA >0.2 ng/mL anytime (HR 0.12, 95% CI 0.06–0.22; P < 0.001) in apalutamide‐treated patients. Conclusions In this post hoc analysis of TITAN, patients with the deepest PSA decline derived the greatest benefit. These results extend our findings of apalutamide efficacy in the overall TITAN population, underscoring the clinical value of PSA kinetics as a marker for treatment efficacy. Patient Summary Patients with metastatic prostate cancer that is sensitive to ongoing hormonal treatment benefited significantly from the addition of apalutamide compared with placebo. Those who achieved rapid and deep PSA reduction had the greatest survival benefit.

Background. Whether disease burden in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) predicts treatment outcomes is unknown. We assessed apalutamide treatment effect in TITAN patients with mCSPC by disease volume, metastasis number and timing of metastasis presentation. Methods. These protocol-defined and post hoc analyses of the phase III randomised TITAN study evaluated clinical outcomes in patients receiving 240 mg/day apalutamide ( n = 525) or placebo ( n = 527) plus androgen-deprivation therapy (ADT). Subgroups were defined by volume (high: visceral and ≥1 bone metastases or ≥4 bone lesions with ≥1 beyond vertebral column/pelvis), development of metastases per conventional imaging (synchronous: at initial diagnosis; meta-chronous: after localised disease) and oligometastases (≤5 bone-only metastases) or polymetastases (>5 in bone ± other locations or ≤5 in bone plus other locations). Overall survival (OS), radiographic or second progression-free survival, and time to prostate-specific antigen progression or castration resistance were assessed using Cox proportional hazards models. Results. Of 1052 patients, 63 %, 81 %, 54 %, 27 %, 5.7 %, and 8.0 % had high-volume, synchronous, synchronous/high-volume, synchronous/low-volume, metachronous/high-volume, and metachronous/low-volume disease, respectively. The OS benefit favoured apalutamide plus ADT versus ADT alone in synchronous/high-volume (hazard ratio (HR) 0.68; 95 % confidence interval (CI) 0.53–0.87; p = 0.002), synchronous/low-volume (HR 0.65; 95 % CI 0.40–1.05; p = 0.08), metachronous/high-volume (HR 0.69; 95 % CI 0.33–1.44; p = 0.32) and metachronous/low-volume (HR 0.22; 95 % CI 0.09–0.55; p = 0.001) subgroups. Apalutamide improved other clinical outcomes regardless of subgroup, with similar safety profiles. Most favourable outcomes were observed in oligometastatic disease. Conclusion. TITAN patients derived a robust benefit with apalutamide plus ADT regardless of disease volume and timing of metastasis presentation without differences in safety, supporting early apalutamide intensification in mCSPC.