Abstract Brain regions communicate with each other via tracts of myelinated axons, commonly referred to as white matter. White matter microstructure can be measured in the living human brain using diffusion based magnetic resonance imaging (dMRI), and has been found to be altered in patients with neuropsychiatric disorders. Although under strong genetic control, few genetic variants influencing white matter microstructure have ever been identified. Here we identified common genetic variants influencing white matter microstructure using dMRI in 42,919 individuals (35,741 in the UK Biobank). The dMRIs were summarized into 215 white matter microstructure traits, including 105 measures from tract-specific functional principal component analysis. Genome-wide association analysis identified many novel white matter microstructure associated loci ( P < 2.3 × 10 −10 ). We identified shared genetic influences through genetic correlations between white matter tracts and 62 other complex traits, including stroke, neuropsychiatric disorders (e.g., ADHD, bipolar disorder, major depressive disorder, schizophrenia), cognition, neuroticism, chronotype, as well as non-brain traits. Common variants associated with white matter microstructure alter the function of regulatory elements in glial cells, particularly oligodendrocytes. White matter associated genes were enriched in pathways involved in brain disease pathogenesis, neurodevelopment process, and repair of white matter damage ( P < 1.5 × 10 −8 ). In summary, this large-scale tract-specific study provides a big step forward in understanding the genetic architecture of white matter and its genetic links to a wide spectrum of clinical outcomes.

Abstract The human brain remains active in the absence of explicit tasks and forms networks of correlated activity. Resting-state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI) measures brain activity at rest, which has been linked with both cognitive and clinical outcomes. The genetic variants influencing human brain function are largely unknown. Here we utilized rsfMRI from 44,190 individuals of multiple ancestries (37,339 in the UK Biobank) to discover and validate the common genetic variants influencing intrinsic brain activity. We identified hundreds of novel genetic loci associated with intrinsic functional signatures ( P < 2.8 × 10 −11 ), including associations to the central executive, default mode, and salience networks involved in the triple network model of psychopathology. A number of intrinsic brain activity associated loci colocalized with brain disorder GWAS (e.g., Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, schizophrenia) and cognition, such as 19q13.32, 17q21.31, and 2p16.1. Particularly, we detected a colocalization between one (rs429358) of the two variants in the APOE ε4 locus and function of the default mode, central executive, attention, and visual networks. Genetic correlation analysis demonstrated shared genetic influences between brain function and brain structure in the same regions. We also detected significant genetic correlations with 26 other complex traits, such as ADHD, major depressive disorder, schizophrenia, intelligence, education, sleep, subjective well-being, and neuroticism. Common variants associated with intrinsic brain activity were enriched within regulatory element in brain tissues.

Abstract Structural and microstructural variations of human brain are heritable and highly polygenic traits, with hundreds of associated genes founded in recent genome-wide association studies (GWAS). Using gene expression data, transcriptome-wide association studies (TWAS) can prioritize these GWAS findings and also identify novel gene-trait associations. Here we performed TWAS analysis of 211 structural neuroimaging phenotypes in a discovery-validation analysis of six datasets. Using a cross-tissue approach, TWAS discovered 204 associated genes (86 new) exceeding Bonferroni significance threshold of 1.37*10 −8 (adjusted for testing multiple phenotypes) in the UK Biobank (UKB) cohort, and validated 18 TWAS or previous GWAS-detected genes. The TWAS-significant genes of brain structures had been linked to a wide range of complex traits in different domains. Additional TWAS analysis of 11 cognitive and mental health traits detected 69 overlapping significant genes with brain structures, further characterizing the genetic overlaps among these brain-related traits. Through TWAS gene-based polygenic risk scores (PRS) prediction, we found that TWAS PRS gained substantial power in association analysis compared to conventional variant-based PRS, and up to 6.97% of phenotypic variance (p-value=7.56*10 −31 ) in testing datasets can be explained by UKB TWAS-derived PRS. In conclusion, our study illustrates that TWAS can be a powerful supplement to traditional GWAS in imaging genetics studies for gene discovery-validation, genetic co-architecture analysis, and polygenic risk prediction.

Abstract The retina, an anatomical extension of the brain, forms physiological connections with the visual cortex of the brain. Although retinal structures offer a unique opportunity to assess brain disorders, their relationship to brain structure and function is not well understood. In this study, we conducted a systematic cross-organ genetic architecture analysis of eye-brain connections using retinal and brain imaging endophenotypes. We identified novel phenotypic and genetic links between retinal imaging biomarkers and brain structure and function measures from multimodal magnetic resonance imaging (MRI), with many associations involving the primary visual cortex and visual pathways. Retinal imaging biomarkers shared genetic influences with brain diseases and complex traits in 65 genomic regions, with 18 showing genetic overlap with brain MRI traits. Mendelian randomization suggests bidirectional genetic causal links between retinal structures and neurological and neuropsychiatric disorders, such as Alzheimer’s disease. Overall, our findings reveal the genetic basis for eye-brain connections, suggesting that retinal images can help uncover genetic risk factors for brain disorders and disease-related changes in intracranial structure and function.

Summary Fiber-photometry is an emerging technique for recording fluorescent sensor activity in the brain. However, significant hemoglobin-absorption artifacts in fiber-photometry data may be misinterpreted as sensor activity changes. Because hemoglobin exists in nearly every location in the brain and its concentration varies over time, such artifacts could impede the accuracy of many photometry recording results. Here we present a novel use of spectral photometry technique and propose computational methods to quantify photon absorption effects by using activity-independent fluorescence signals, which can be used to derive oxy- and deoxy-hemoglobin concentration changes. Following time-locked neuronal activation in vivo , we observed that a 20% increase in CBV contributes to about a 4% decrease in green fluorescence signal and a 2% decrease in red fluorescence signal. While these hemoglobin concentration changes are often temporally delayed than the fast-responding fluorescence spikes, we found that erroneous interpretation may occur when examining pharmacology-induced sustained activity changes, and in some cases, hemoglobin-absorption could flip the GCaMP signal polarity. We provided hemoglobin-based correction methods to restore fluorescence signals across spectra and compare our results against the commonly used regression approach. We also demonstrated the utility of spectral fiber-photometry for delineating brain regional differences in hemodynamic response functions. Highlights Hemoglobin-absorption compromises fiber-photometry recording in vivo Spectral photometry allows quantification of hemoglobin concentration changes for correction The proposed platform allows measuring regional differences in neurovascular transfer function

Background: Alzheimer disease (AD), a progressive neurodegenerative disorder, continues to increase in prevalence without any effective treatments to date. In this context, knowledge graphs (KGs) have emerged as a pivotal tool in biomedical research, offering new perspectives on drug repurposing and biomarker discovery by analyzing intricate network structures. Our study seeks to build an AD-specific knowledge graph, highlighting interactions among AD, genes, variants, chemicals, drugs, and other diseases. The goal is to shed light on existing treatments, potential targets, and diagnostic methods for AD, thereby aiding in drug repurposing and the identification of biomarkers. Results: We annotated 800 PubMed abstracts and leveraged GPT-4 for text augmentation to enrich our training data for named entity recognition (NER) and relation classification. A comprehensive data mining model, integrating NER and relationship classification, was trained on the annotated corpus. This model was subsequently applied to extract relation triplets from unannotated abstracts. To enhance entity linking, we utilized a suite of reference biomedical databases and refine the linking accuracy through abbreviation resolution. As a result, we successfully identified 3,199,276 entity mentions and 633,733 triplets, elucidating connections between 5,000 unique entities. These connections were pivotal in constructing a comprehensive Alzheimer's Disease Knowledge Graph (ADKG). We also integrated the ADKG constructed after entity linking with other biomedical databases. The ADKG served as a training ground for Knowledge Graph Embedding models with the high-ranking predicted triplets supported by evidence, underscoring the utility of ADKG in generating testable scientific hypotheses. Further application of ADKG in predictive modeling using the UK Biobank data revealed models based on ADKG outperforming others, as evidenced by higher values in the areas under the receiver operating characteristic (ROC) curves. Conclusion: The ADKG is a valuable resource for generating hypotheses and enhancing predictive models, highlighting its potential to advance AD disease research and treatment strategies.