ABSTRACT Nonmotor symptoms (NMS) in Parkinson's disease (PD) can precede onset of motor symptoms. Relationship between premotor symptoms onset and motor features is limited. Our aim is to describe the presence and perceived onset of NMS in PD as well as their possible association with motor phenotype. Presence and onset of NMS were assessed by a custom‐made questionnaire in 109 newly diagnosed untreated PD patients and 107 controls from 11 Spanish and Austrian centers. Seventeen of thirty‐one NMS were more common in patients than controls ( P < 0.05). They were usually mild and frequently reported to occur at different time‐spans before motor symptoms. Anhedonia, apathy, memory complaints, and inattention occurred more frequently during the 2‐year premotor period. Those reported more frequently in the 2‐ to 10‐year premotor period were smell loss, mood disturbances, taste loss, excessive sweating, fatigue, and pain. Constipation, dream‐enacting behavior, excessive daytime sleepiness, and postprandial fullness were frequently perceived more than 10 years before motor symptoms. No correlation between NMS burden and motor severity, age, or gender was observed. NMS associated in four clusters: rapid eye movement sleep behavior disorder symptoms‐constipation, cognition‐related, mood‐related, and sensory clusters. No cluster was associated with a specific motor phenotype or severity. NMS are common in early unmedicated PD and frequently reported to occur in the premotor period. They are generally mild, but a patient subgroup showed high NMS burden mainly resulting from cognition‐related symptoms. Certain NMS when present at the time of assessment or in the premotor stage, either alone or in combination, allowed discriminating PD from controls. © 2014 International Parkinson and Movement Disorder Society

The genetic basis of Lewy body dementia (LBD) is not well understood. Here, we performed whole-genome sequencing in large cohorts of LBD cases and neurologically healthy controls to study the genetic architecture of this understudied form of dementia, and to generate a resource for the scientific community. Genome-wide association analysis identified five independent risk loci, whereas genome-wide gene-aggregation tests implicated mutations in the gene GBA. Genetic risk scores demonstrate that LBD shares risk profiles and pathways with Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease, providing a deeper molecular understanding of the complex genetic architecture of this age-related neurodegenerative condition. Whole-genome sequence analysis identifies five independent risk loci for Lewy body dementia and demonstrates overlapping genetic architecture with Alzheimer’s and Parkinson’s diseases.

Background Spinocerebellar ataxias are dominantly inherited neurodegenerative diseases. As potential treatments for these diseases are being developed, precise knowledge of their natural history is needed. We aimed to study the long-term disease progression of the most common spinocerebellar ataxias: SCA1, SCA2, SCA3, and SCA6. Furthermore, we aimed to establish the order and occurrence of non-ataxia symptoms, and identify predictors of disease progression. Methods In this longitudinal cohort study (EUROSCA), we enrolled men and women with positive genetic testing for SCA1, SCA2, SCA3, or SCA6 and with progressive, otherwise unexplained ataxia who were aged 18 years or older from 17 ataxia referral centres in ten European countries. Patients were seen every year for 3 years, and at irregular intervals thereafter. The primary outcome was the scale for the assessment and rating of ataxia (SARA), and the inventory of non-ataxia signs (INAS). We used linear mixed models to analyse progression. To account for dropouts, we applied a pattern-mixture model. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02440763. Findings Between July 1, 2005, and Aug 31, 2006, 526 patients with SCA1, SCA2, SCA3, or SCA6 were enrolled. We analysed data for 462 patients with at least one follow-up visit. Median observation time was 49 months (IQR 35–72). SARA progression data were best fitted with a linear model in all genotypes. Annual SARA score increase was 2·11 (SE 0·12) in patients with SCA1, 1·49 (0·07) in patients with SCA2, 1·56 (0·08) in patients with SCA3, and 0·80 (0·09) in patients with SCA6. The increase of the number of non-ataxia signs reached a plateau in SCA1, SCA2, and SCA3. In patients with SCA6, the number of non-ataxia symptoms increased linearly, but more slowly than in patients with SCA1, SCA2, and SCA3 (p<0·0001). Factors that were associated with faster progression of the SARA score were short duration of follow-up (p=0·0179), older age at inclusion (0.04 [SE 0·02] per additional year; p=0·0476), and longer repeat expansions (0·06 [SE 0·02] per additional repeat unit; p=0·0128) in SCA1, short duration of follow-up (p<0·0001), lower age at onset (–0·02 [SE 0·01] per additional year; p=0·0014), and lower baseline SARA score (–0·02 [SE 0·01] per additional SARA point; p=0·0083) in SCA2, and lower baseline SARA score (–0·03 [SE 0·01] per additional SARA point; p=0·0195) in SCA6. In SCA3, we did not identify factors that affected progression of the SARA score. Interpretation Our study provides quantitative data on the progression of the most common spinocerebellar ataxias based on a follow-up period that exceeds those of previous studies. Our data could prove useful for sample size calculation and patient stratification in interventional trials. Funding EU FP6 (EUROSCA), German Ministry of Education and Research (BMBF; GeneMove), Polish Ministry of Science, EU FP7 (NEUROMICS).

Abstract The genetic basis of Lewy body dementia (LBD) is not well understood. Here, we performed whole-genome sequencing in large cohorts of LBD cases and neurologically healthy controls to study the genetic architecture of this understudied form of dementia and to generate a resource for the scientific community. Genome-wide association analysis identified five independent risk loci, whereas genome-wide gene-aggregation tests implicated mutations in the gene GBA . Genetic risk scores demonstrate that LBD shares risk profiles and pathways with Alzheimer’s and Parkinson’s disease, providing a deeper molecular understanding of the complex genetic architecture of this age-related neurodegenerative condition.

Abstract Background Several reports have identified different patterns of Parkinson’s disease progression in individuals carrying missense variants in the GBA or LRRK2 genes. The overall contribution of genetic factors to the severity and progression of Parkinson’s disease, however, has not been well studied. Objectives To test the association between genetic variants and the clinical features and progression of Parkinson’s disease on a genome-wide scale. Methods We accumulated individual data from 12 longitudinal cohorts in a total of 4,093 patients with 25,254 observations over a median of 3.81 years. Genome-wide associations were evaluated for 25 cross-sectional and longitudinal phenotypes. Specific variants of interest, including 90 recently-identified disease risk variants, were also investigated for the associations with these phenotypes. Results Two variants were genome-wide significant. Rs382940(T>A), within the intron of SLC44A1 , was associated with reaching Hoehn and Yahr stage 3 or higher faster (HR 2.04 [1.58, 2.62], P-value = 3.46E-8). Rs61863020(G>A), an intergenic variant and eQTL for ADRA2A , was associated with a lower prevalence of insomnia at baseline (OR 0.63 [0,52, 0.75], P-value = 4.74E-8). In the targeted analysis, we found nine associations between known Parkinson’s risk variants and more severe motor/cognitive symptoms. Also, we replicated previous reports of GBA coding variants (rs2230288: p.E365K, rs75548401: p.T408M) being associated with greater motor and cognitive decline over time, and APOE E4 tagging variant (rs429358) being associated with greater cognitive deficits in patients. Conclusions We identified novel genetic factors associated with heterogeneity of progression in Parkinson’s disease. The results provide new insights into the pathogenesis of Parkinson’s disease as well as patient stratification for clinical trials.

Abstract Estimates of the spectrum and frequency of pathogenic variants in Parkinson’s disease (PD) in different populations are currently limited and biased. Furthermore, although therapeutic modification of several genetic targets has reached the clinical trial stage, a major obstacle in conducting these trials is that PD patients are largely unaware of their genetic status and, therefore, cannot be recruited. Expanding the number of investigated PD-related genes and including genes related to disorders with overlapping clinical features in large, well-phenotyped PD patient groups is a prerequisite for capturing the full variant spectrum underlying PD and for stratifying and prioritizing patients for gene-targeted clinical trials. The Rostock Parkinson’s disease (ROPAD) study is an observational clinical study aiming to determine the frequency and spectrum of genetic variants contributing to PD in a large international cohort. We investigated variants in 50 genes with either an established relevance for PD or possible phenotypic overlap in a group of 12 580 PD patients from 16 countries [62.3% male; 92.0% White; 27.0% positive family history (FH+), median age at onset (AAO) 59 years] using a next-generation sequencing panel. Altogether, in 1864 (14.8%) ROPAD participants (58.1% male; 91.0% White, 35.5% FH+, median AAO 55 years), a PD-relevant genetic test (PDGT) was positive based on GBA1 risk variants (10.4%) or pathogenic/likely pathogenic variants in LRRK2 (2.9%), PRKN (0.9%), SNCA (0.2%) or PINK1 (0.1%) or a combination of two genetic findings in two genes (∼0.2%). Of note, the adjusted positive PDGT fraction, i.e. the fraction of positive PDGTs per country weighted by the fraction of the population of the world that they represent, was 14.5%. Positive PDGTs were identified in 19.9% of patients with an AAO ≤ 50 years, in 19.5% of patients with FH+ and in 26.9% with an AAO ≤ 50 years and FH+. In comparison to the idiopathic PD group (6846 patients with benign variants), the positive PDGT group had a significantly lower AAO (4 years, P = 9 × 10−34). The probability of a positive PDGT decreased by 3% with every additional AAO year (P = 1 × 10−35). Female patients were 22% more likely to have a positive PDGT (P = 3 × 10−4), and for individuals with FH+ this likelihood was 55% higher (P = 1 × 10−14). About 0.8% of the ROPAD participants had positive genetic testing findings in parkinsonism-, dystonia/dyskinesia- or dementia-related genes. In the emerging era of gene-targeted PD clinical trials, our finding that ∼15% of patients harbour potentially actionable genetic variants offers an important prospect to affected individuals and their families and underlines the need for genetic testing in PD patients. Thus, the insights from the ROPAD study allow for data-driven, differential genetic counselling across the spectrum of different AAOs and family histories and promote a possible policy change in the application of genetic testing as a routine part of patient evaluation and care in PD.

ABSTRACT Despite the considerable progress in unraveling the genetic causes of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), we do not fully understand the molecular mechanisms underlying the disease. We analyzed genome-wide data involving 78,500 individuals using a polygenic risk score approach to identify the biological pathways and cell types involved in ALS. This data-driven approach identified multiple aspects of the biology underlying the disease that resolved into broader themes, namely neuron projection morphogenesis, membrane trafficking , and signal transduction mediated by ribonucleotides . We also found that genomic risk in ALS maps consistently to GABAergic cortical interneurons and oligodendrocytes, as confirmed in human single-nucleus RNA-seq data. Using two-sample Mendelian randomization, we nominated five differentially expressed genes ( ATG16L2, ACSL5, MAP1LC3A, PLXNB2 , and SCFD1 ) within the significant pathways as relevant to ALS. We conclude that the disparate genetic etiologies of this fatal neurological disease converge on a smaller number of final common pathways and cell types.

With the arrival of disease-modifying treatments, it is mandatory to find new cognitive markers that are sensitive to Alzheimer's disease (AD) pathology in preclinical stages.

Abstract Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), a neurodegenerative disorder caused by a CAG expansion in the ATXN3 gene, is the most common spinocerebellar ataxia subtype worldwide. Currently, there is no therapy to stop or prevent disease progression. Promising therapeutic strategies are emerging, but their translation into clinical practice requires sensitive and reliable biomarkers. Blood circulating extracellular vesicles constitute a promising source of biomarkers with potential to track alterations of the central nervous system due to their ability to cross the blood brain barrier. Here, we perform sequencing analysis of small RNAs from plasma-derived extracellular vesicles from SCA3 mutation carriers (10 pre-ataxic and 10 ataxic) and 12 control subjects to identify potential RNA biomarker candidates for this disease. Data showed that plasma-derived extracellular vesicles from ataxic SCA3 mutation carriers are enriched in mitochondrial, nuclear, and nucleolar RNA biotypes compared to pre-ataxic and control subjects. Moreover, ataxic mutation carriers could be discriminated from control and pre-ataxic subjects based on the miRNAs or piRNAs content, but not tRNA. Furthermore, we identified a subset of differentially expressed miRNAs and piRNAs that clearly differentiate ataxic mutation carriers from pre-ataxic and control subjects. These findings open new avenues for further investigation on the role of these RNAs in the pathogenesis of SCA3 and their potential as biomarkers for this disease.

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease with an often complex genetic component identifiable by genome-wide association studies (GWAS). The most recent large scale PD GWASes have identified more than 90 independent risk variants for PD risk and progression across 80 loci. One major challenge in current genomics is identifying the causal gene(s) and variant(s) from each GWAS locus. Here we present a GWAS locus browser application that combines data from multiple databases to aid in the prioritization of genes associated with PD GWAS loci. We included 92 independent genome-wide significant signals from multiple recent PD GWAS studies including the PD risk GWAS, age-at-onset GWAS and progression GWAS. We gathered data for all 2336 genes within 1Mb up and downstream of each variant to allow users to assess which gene(s) are most associated with the variant of interest based on a set of self-ranked criteria. Our aim is that the information contained in this browser (https://pdgenetics.shinyapps.io/GWASBrowser/) will assist the PD research community with the prioritization of genes for follow-up functional studies and as potential therapeutic targets.