Abstract Chemodynamic therapy (CDT) utilizes iron‐initiated Fenton chemistry to destroy tumor cells by converting endogenous H 2 O 2 into the highly toxic hydroxyl radical ( . OH). There is a paucity of Fenton‐like metal‐based CDT agents. Intracellular glutathione (GSH) with . OH scavenging ability greatly reduces CDT efficacy. A self‐reinforcing CDT nanoagent based on MnO 2 is reported that has both Fenton‐like Mn 2+ delivery and GSH depletion properties. In the presence of HCO 3 − , which is abundant in the physiological medium, Mn 2+ exerts Fenton‐like activity to generate . OH from H 2 O 2 . Upon uptake of MnO 2 ‐coated mesoporous silica nanoparticles (MS@MnO 2 NPs) by cancer cells, the MnO 2 shell undergoes a redox reaction with GSH to form glutathione disulfide and Mn 2+ , resulting in GSH depletion‐enhanced CDT. This, together with the GSH‐activated MRI contrast effect and dissociation of MnO 2 , allows MS@MnO 2 NPs to achieve MRI‐monitored chemo–chemodynamic combination therapy.

Abstract Glucose is a key energy supplier and nutrient for tumor growth. Herein, inspired by the glucose oxidase (GOx)‐assisted conversion of glucose into gluconic acid and toxic H 2 O 2 , a novel treatment paradigm of starving‐like therapy is developed for significant tumor‐killing effects, more effective than conventional starving therapy by only cutting off the energy supply. Furthermore, the generated acidic H 2 O 2 can oxidize l ‐Arginine ( l ‐Arg) into NO for enhanced gas therapy. By using hollow mesoporous organosilica nanoparticle (HMON) as a biocompatible/biodegradable nanocarrier for the co‐delivery of GOx and l ‐Arg, a novel glucose‐responsive nanomedicine ( l ‐Arg‐HMON‐GOx) has been for the first time constructed for synergistic cancer starving‐like/gas therapy without the need of external excitation, which yields a remarkable H 2 O 2 –NO cooperative anticancer effect with minimal adverse effect.

Cancer is one of the leading causes of morbidity and mortality in the world, but more cancer therapies are needed to complement existing regimens due to problems of existing cancer therapies. Herein, we term ferroptosis therapy (FT) as a form of cancer therapy and hypothesize that the FT efficacy can be significantly improved via accelerating the Fenton reaction by simultaneously increasing the local concentrations of all reactants (Fe2+, Fe3+, and H2O2) in cancer cells. Thus, Fenton-reaction-acceleratable magnetic nanoparticles, i.e., cisplatin (CDDP)-loaded Fe3O4/Gd2O3 hybrid nanoparticles with conjugation of lactoferrin (LF) and RGD dimer (RGD2) (FeGd-HN@Pt@LF/RGD2), were exploited in this study for FT of orthotopic brain tumors. FeGd-HN@Pt@LF/RGD2 nanoparticles were able to cross the blood–brain barrier because of its small size (6.6 nm) and LF-receptor-mediated transcytosis. FeGd-HN@Pt@LF/RGD2 can be internalized into cancer cells by integrin αvβ3-mediated endocytosis and then release Fe2+, Fe3+, and CDDP upon endosomal uptake and degradation. Fe2+ and Fe3+ can directly participate in the Fenton reaction, whereas the CDDP can indirectly produce H2O2 to further accelerate the Fenton reaction. The acceleration of Fenton reaction generates reactive oxygen species to induce cancer cell death. FeGd-HN@Pt@LF/RGD2 successfully delivered reactants involved in the Fenton reaction to the tumor site and led to significant inhibition of tumor growth. Finally, the intrinsic magnetic resonance imaging (MRI) capability of the nanoparticles was used to assess and monitor tumor response to FT (self-MRI monitoring).

Abstract Engineering functional nanomaterials with high therapeutic efficacy and minimum side effects has increasingly become a promising strategy for cancer treatment. Herein, a reactive oxygen species (ROS) enhanced combination chemotherapy platform is designed via a biocompatible metal‐polyphenol networks self‐assembly process by encapsulating doxorubicin (DOX) and platinum prodrugs in nanoparticles. Both DOX and platinum drugs can activate nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases, generating superoxide radicals (O 2 •− ). The superoxide dismutase‐like activity of polyphenols can catalyze H 2 O 2 generation from O 2 •− . Finally, the highly toxic HO • free radicals are generated by a Fenton reaction. The ROS HO • can synergize the chemotherapy by a cascade of bioreactions. Positron emission tomography imaging of 89 Zr‐labeled as‐prepared DOX@Pt prodrug Fe 3+ nanoparticles (DPPF NPs) shows prolonged blood circulation and high tumor accumulation. Furthermore, the DPPF NPs can effectively inhibit tumor growth and reduce the side effects of anticancer drugs. This study establishes a novel ROS promoted synergistic nanomedicine platform for cancer therapy.

Abstract Reactive oxygen species (ROS)‐induced apoptosis is a widely practiced strategy for cancer therapy. Although photodynamic therapy (PDT) takes advantage of the spatial–temporal control of ROS generation, the meticulous participation of light, photosensitizer, and oxygen greatly hinders the broad application of PDT as a first‐line cancer treatment option. An activatable system has been developed that enables tumor‐specific singlet oxygen ( 1 O 2 ) generation for cancer therapy, based on a Fenton‐like reaction between linoleic acid hydroperoxide (LAHP) tethered on iron oxide nanoparticles (IO NPs) and the released iron(II) ions from IO NPs under acidic‐pH condition. The IO‐LAHP NPs are able to induce efficient apoptotic cancer cell death both in vitro and in vivo through tumor‐specific 1 O 2 generation and subsequent ROS mediated mechanism. This study demonstrates the effectiveness of modulating biochemical reactions as a ROS source to exert cancer death.

Abstract Radiotherapy (RT) is a crucial clinical modality for cancer. However, nonselectivity, toxicity to normal tissues, and radio‐resistance severely limit RT applications. This study develops a versatile X‐ray theranostic nano‐antioxidant (XTN) to prevent normal tissues from oxidative damage and induce systematic and robust anticancer immunity. XTN owns NIR‐II photoacoustic (PA) imaging properties for precise discrimination of the tumor margin through, thereby improving the accuracy of RT. Additionally, XTN is a nano‐antioxidant to enhance the cell viability of normal cells after irradiation. Most importantly, XTN scavenges reactive oxygen species (ROS) in the TME to preserve the stimulatory activity of released high mobility group protein B1 to dendritic cells (DCs) and recover T cells’ immune function. Meanwhile, XTN achieves charge‐reversal specifically releasing an immunomodulator (demethylcantharidin, DMC) in the acidic TME. Moreover, the specifically released DMC inhibits protein phosphatase‐2A activity and reduces regulatory T cell (Treg) differentiation. In the bilateral 4T1 tumor model, XTN‐mediated radioimmunotherapy remarkably boosts a systemic antitumor immune response and induces durable immunological memory against tumor growth.

Abstract Sonodynamic therapy (SDT), featuring noninvasive, deeper penetration, low cost, and repeatability, is a promising therapy approach for deep‐seated tumors. However, the general or only utilization of SDT shows low efficiency and unsatisfactory treatment outcomes due to the complicated tumor microenvironment (TME) and SDT process. To circumvent the issues, three feasible approaches for enhancing SDT‐based therapeutic effects, including sonosensitizer optimization, strategies for conquering hypoxia TME, and combinational therapy are summarized, with a particular focus on the combination therapy of SDT with other therapy modalities, including chemodynamic therapy, photodynamic therapy, photothermal therapy, chemotherapy, starvation therapy, gas therapy, and immunotherapy. In the end, the current challenges in SDT‐based therapy on tumors are discussed and feasible approaches for enhanced therapeutic effects are provided. It is envisioned that this review will provide new insight into the strategic design of high‐efficiency sonosensitizer‐derived nanotheranostics, thereby augmenting SDT and accelerating the potential clinical transformation.