Teclistamab is a T-cell–redirecting bispecific antibody that targets both CD3 expressed on the surface of T cells and B-cell maturation antigen expressed on the surface of myeloma cells. In the phase 1 dose-defining portion of the study, teclistamab showed promising efficacy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.

Abstract Despite impressive progress, more than 50% of patients treated with CD19-targeting chimeric antigen receptor T cells (CAR19) experience progressive disease. Ten of 16 patients with large B cell lymphoma (LBCL) with progressive disease after CAR19 treatment had absent or low CD19. Lower surface CD19 density pretreatment was associated with progressive disease. To prevent relapse with CD19 − or CD19 lo disease, we tested a bispecific CAR targeting CD19 and/or CD22 (CD19-22.BB.z-CAR) in a phase I clinical trial ( NCT03233854 ) of adults with relapsed/refractory B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) and LBCL. The primary end points were manufacturing feasibility and safety with a secondary efficacy end point. Primary end points were met; 97% of products met protocol-specified dose and no dose-limiting toxicities occurred during dose escalation. In B-ALL ( n = 17), 100% of patients responded with 88% minimal residual disease-negative complete remission (CR); in LBCL ( n = 21), 62% of patients responded with 29% CR. Relapses were CD19 −/lo in 50% (5 out of 10) of patients with B-ALL and 29% (4 out of 14) of patients with LBCL but were not associated with CD22 −/lo disease. CD19/22-CAR products demonstrated reduced cytokine production when stimulated with CD22 versus CD19. Our results further implicate antigen loss as a major cause of CAR T cell resistance, highlight the challenge of engineering multi-specific CAR T cells with equivalent potency across targets and identify cytokine production as an important quality indicator for CAR T cell potency.

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), a B-cell maturation antigen (BCMA)–directed CAR T-cell therapy, is effective in heavily pretreated patients with relapsed or refractory multiple myeloma. We investigated cilta-cel in earlier treatment lines in patients with lenalidomide-refractory disease. Download a PDF of the Research Summary. In this phase 3, randomized, open-label trial, we assigned patients with lenalidomide-refractory multiple myeloma to receive cilta-cel or the physician's choice of effective standard care. All the patients had received one to three previous lines of treatment. The primary outcome was progression-free survival. A total of 419 patients underwent randomization (208 to receive cilta-cel and 211 to receive standard care). At a median follow-up of 15.9 months (range, 0.1 to 27.3), the median progression-free survival was not reached in the cilta-cel group and was 11.8 months in the standard-care group (hazard ratio, 0.26; 95% confidence interval [CI], 0.18 to 0.38; P<0.001). Progression-free survival at 12 months was 75.9% (95% CI, 69.4 to 81.1) in the cilta-cel group and 48.6% (95% CI, 41.5 to 55.3) in the standard-care group. More patients in the cilta-cel group than in the standard-care group had an overall response (84.6% vs. 67.3%), a complete response or better (73.1% vs. 21.8%), and an absence of minimal residual disease (60.6% vs. 15.6%). Death from any cause was reported in 39 patients and 46 patients, respectively (hazard ratio, 0.78; 95% CI, 0.5 to 1.2). Most patients reported grade 3 or 4 adverse events during treatment. Among the 176 patients who received cilta-cel in the as-treated population, 134 (76.1%) had cytokine release syndrome (grade 3 or 4, 1.1%; no grade 5), 8 (4.5%) had immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome (all grade 1 or 2), 1 had movement and neurocognitive symptoms (grade 1), 16 (9.1%) had cranial nerve palsy (grade 2, 8.0%; grade 3, 1.1%), and 5 (2.8%) had CAR-T–related peripheral neuropathy (grade 1 or 2, 2.3%; grade 3, 0.6%). A single cilta-cel infusion resulted in a lower risk of disease progression or death than standard care in lenalidomide-refractory patients with multiple myeloma who had received one to three previous therapies. (Funded by Janssen and Legend Biotech; CARTITUDE-4 ClinicalTrials.gov number, NCT04181827.) QUICK TAKE VIDEO SUMMARYCilta-cel in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma 02:05

BackgroundOutcomes are poor for patients with large B-cell lymphoma who relapse after CD19-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy (CAR19). CD22 is a nearly universally expressed B-cell surface antigen and the efficacy of a CD22-directed CAR T-cell therapy (CAR22) in large B-cell lymphoma is unknown, which was what we aimed to examine in this study.MethodsIn this single centre, open-label, dose-escalation phase 1 trial, we intravenously administered CAR22 at two dose levels (1 million and 3 million CAR22-positive T cells per kg of bodyweight) to adult patients (aged ≥18 years) who relapsed after CAR19 or had CD19-negative large B-cell lymphoma. The primary endpoints were manufacturing feasibility, safety measured by the incidence and severity of adverse events and dose-limiting toxicities, and identification of the maximum tolerated dose (ie, the recommended phase 2 dose). This study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04088890) and is active, but closed for enrolment.FindingsFrom Oct 17, 2019, to Oct 19, 2022, a total of 41 patients were assessed for eligibility; however, one patient withdrew. 40 patients underwent leukapheresis and 38 (95%) had CAR T-cell products manufactured successfully. The median age was 65 years (range 25–84), 17 (45%) were women, 32 (84%) had elevated pretreatment lactate dehydrogenase, 11 (29%) had refractory disease to all previous therapies, and patients had received a median of four lines of previous therapy (range 3–8). Of the 38 patients treated, 37 (97%) had relapsed after previous CAR19. The identified maximum tolerated dose was 1 million CAR T cells per kg. Of 29 patients who received the maximum tolerated dose, no patients developed a dose-limiting toxicity or grade 3 or higher cytokine release syndrome, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, or immune effector cell-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis-like syndrome.InterpretationThis trial identifies CD22 as an immunotherapeutic target in large B-cell lymphoma and demonstrates the durable clinical activity of CAR22 in patients with disease progression after CAR19 therapy. Although these findings are promising, it is essential to recognise that this is a phase 1 dose-finding study. Further investigations are warranted to establish the long-term efficacy and to delineate the patient subgroups that will derive the most benefit from this therapeutic approach.FundingNational Cancer Institute, National Institutes of Health, Stanford Cancer Institute, Leukemia & Lymphoma Society, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lymph & Co, and the European Hematology Association.

As the digital marketing landscape evolves towards a cookieless future, advertisers must pivot to new technologies for user tracking and ad personalization. This white paper delves into Conversions API and other signal resilient advertising products that promise to maintain and enhance ad targeting capabilities without infringing on user privacy. We explore the technical underpinnings, industry applications, and best practices for integrating these tools, presenting a comprehensive guide for businesses looking to thrive in a post-cookie world. Through expert insights and actionable strategies, this paper offers a blueprint for advertisers to navigate this paradigm shift and leverage emerging technologies to gain a competitive edge.

7540 Background: Teclistamab, the first approved B-cell maturation antigen × CD3 bispecific antibody (BsAb) with weight-based dosing for the treatment of patients (pts) with triple-class exposed relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM), demonstrated rapid, deep, and durable responses in the pivotal MajesTEC-1 study. Here, we report updated results from MajesTEC-1. Methods: Eligible pts received teclistamab at the recommended phase 2 dose (RP2D; 1.5 mg/kg subcutaneous QW preceded by step-up dosing) with the option to switch to Q2W dosing if a partial response or better after ≥4 cycles of therapy (phase 1) or complete response or better (≥CR) for ≥6 mo (phase 2) was achieved; pts not in ≥CR could switch due to adverse events (AEs). Pts could subsequently switch to less frequent dosing if they continued to demonstrate a response. The primary endpoint was overall response rate (ORR) assessed by independent review committee per International Myeloma Working Group 2016 criteria. AEs were graded per Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03. Cytokine release syndrome (CRS) was graded per American Society for Transplantation and Cellular Therapy guidelines. Results: At median follow-up of 30.4 mo, 165 pts had received teclistamab at the RP2D. ORR was 63.0%, and responses continued to deepen, with 46.1% achieving ≥CR. 85.7% (48/56) of MRD-evaluable pts were MRD negative (10 -5 threshold). Median duration of response (mDOR) increased to 24.0 mo; median progression-free survival (mPFS) and overall survival (mOS) improved to 11.4 and 22.2 mo, respectively. For pts with ≥CR, mDOR, mPFS, and mOS were not yet reached, and estimated 30-mo DOR, PFS, and OS rates were 60.8%, 61.0%, and 74.2%, respectively. Of the 38 pts who remain on treatment, 37 have switched to a less frequent dosing schedule (eg, Q2W), all of whom maintained responses. Hematologic AEs (any grade/grade 3/4) included neutropenia (72%/65%), anemia (55%/38%), thrombocytopenia (42%/23%), and lymphopenia (36%/35%). Infections occurred in 79% of pts (55% grade 3/4). Of grade 5 infections, 18/22 were due to COVID-19, reflecting study conduct during the COVID-19 pandemic. Onset of new grade ≥3 infections generally decreased over time, which aligned approximately with the median time of switch to Q2W dosing; other factors, such as increasing use of IVIG, may also contribute to this trend. AEs leading to dose reduction (n=1) or discontinuation (n=8; 5 due to infection) were infrequent. No new safety signals were reported. Conclusions: With the longest follow-up of any BsAb in MM, teclistamab continues to demonstrate deep and durable responses, including in pts who switch to less frequent dosing. The safety profile of teclistamab remains consistent with that of BCMA-targeted bispecific therapies, with a notable decrease in new onset of severe infections with time. Clinical trial information: NCT03145181 / NCT04557098 .

Background Fludarabine in combination with cyclophosphamide (FC) is the standard lymphodepletion regimen for CAR T-cell therapy (CAR T). A national fludarabine shortage in 2022 necessitated the exploration of alternative regimens with many centers employing single-agent bendamustine as lymphodepletion despite a lack of clinical safety and efficacy data. To fill this gap in the literature, we evaluated the safety, efficacy, and expansion kinetics of bendamustine as lymphodepletion prior to axicabtagene ciloleucel (axi-cel) therapy. Methods 84 consecutive patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma treated with axi-cel and managed with a uniform toxicity management plan at Stanford University were studied. 27 patients received alternative lymphodepletion with bendamustine while 57 received FC. Results Best complete response rates were similar (73.7% for FC and 74% for bendamustine, p=0.28) and there was no significant difference in 12-month progression-free survival or overall survival estimates (p=0.17 and p=0.62, respectively). The frequency of high-grade cytokine release syndrome and immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome was similar in both the cohorts. Bendamustine cohort experienced lower proportions of hematological toxicities and antibiotic use for neutropenic fever. Immune reconstitution, as measured by quantitative assessment of cellular immunity, was better in bendamustine cohort as compared with FC cohort. CAR T expansion as measured by peak expansion and area under the curve for expansion was comparable between cohorts. Conclusions Bendamustine is a safe and effective alternative lymphodepletion conditioning for axi-cel with lower early hematological toxicity and favorable immune reconstitution.