Aneurysms affecting the aorta are a common condition associated with high mortality as a result of aortic dissection or rupture. Investigations of the pathogenic mechanisms involved in syndromic types of thoracic aortic aneurysms, such as Marfan and Loeys-Dietz syndromes, have revealed an important contribution of disturbed transforming growth factor (TGF)-β signaling.This study sought to discover a novel gene causing syndromic aortic aneurysms in order to unravel the underlying pathogenesis.We combined genome-wide linkage analysis, exome sequencing, and candidate gene Sanger sequencing in a total of 470 index cases with thoracic aortic aneurysms. Extensive cardiological examination, including physical examination, electrocardiography, and transthoracic echocardiography was performed. In adults, imaging of the entire aorta using computed tomography or magnetic resonance imaging was done.Here, we report on 43 patients from 11 families with syndromic presentations of aortic aneurysms caused by TGFB3 mutations. We demonstrate that TGFB3 mutations are associated with significant cardiovascular involvement, including thoracic/abdominal aortic aneurysm and dissection, and mitral valve disease. Other systemic features overlap clinically with Loeys-Dietz, Shprintzen-Goldberg, and Marfan syndromes, including cleft palate, bifid uvula, skeletal overgrowth, cervical spine instability and clubfoot deformity. In line with previous observations in aortic wall tissues of patients with mutations in effectors of TGF-β signaling (TGFBR1/2, SMAD3, and TGFB2), we confirm a paradoxical up-regulation of both canonical and noncanonical TGF-β signaling in association with up-regulation of the expression of TGF-β ligands.Our findings emphasize the broad clinical variability associated with TGFB3 mutations and highlight the importance of early recognition of the disease because of high cardiovascular risk.

Abstract Aims Available data on continuous rhythm monitoring by implantable loop recorders (ILRs) in patients with Brugada syndrome (BrS) are scarce. Aim of this multicentre study was to evaluate the diagnostic yield and clinical implication of a continuous rhythm monitoring strategy by ILRs in a large cohort of BrS patients, and to assess the precise arrhythmic cause of syncopal episodes. Methods and Results A total of 370 patients with BrS and ILRs (mean age 43.5±15.9, 33.8% females) from 18 international centers were included. Overall, 274 (74.1%) were implanted due to symptoms (69.3% syncope, 30.7% palpitations). Over a median follow-up of 3 years, an arrhythmic event was recorded in 30.7% of symptomatic patients (18.6% atrial arrhythmias (AAs); 10.2% bradyarrhythmias (BAs) and 7.3% ventricular arrhythmias (VAs)). In patients with recurrent syncope, the etiology was arrhythmic in 22.4% (59.3% BAs, 25.0% VAs and 15.6% AAs). The ILR led to drug therapy initiation in 11.4%, ablation procedure in 10.9%, implantation of PM in 2.5% and ICD in 8%. At multivariate analysis, the presence of symptoms (HR 2.5, p=0.001) and age >50 years (HR 1.7, p=0.016) were independent predictors of arrhythmic events, while inducibility of VF at EP study (HR 9.0, p<0.001) was predictor of ventricular arrhythmias. Conclusion ILR detects arrhythmic events in nearly 30% of symptomatic BrS patients, leading to an appropriate therapy in 70% of them. The most commonly detected arrhythmias are AAs and BAs, while VAs are detected only in 7% of cases. Symptom status can be used to guide ILR implantation.General ResultsArrhythmias

Young (<18 years of age) patients with Brugada syndrome (BrS) are often under-represented in BrS studies and their management, especially related to syncopal episodes, remains unclear.