The metabolic requirements of T cells vary according to their functional state. Matarese and colleagues show that the most functionally active human regulatory T cells are highly glycolytic and that this directly controls expression of a distinct splice variant of the transcription factor Foxp3. Human regulatory T cells (Treg cells) that develop from conventional T cells (Tconv cells) following suboptimal stimulation via the T cell antigen receptor (TCR) (induced Treg cells (iTreg cells)) express the transcription factor Foxp3, are suppressive, and display an active proliferative and metabolic state. Here we found that the induction and suppressive function of iTreg cells tightly depended on glycolysis, which controlled Foxp3 splicing variants containing exon 2 (Foxp3-E2) through the glycolytic enzyme enolase-1. The Foxp3-E2–related suppressive activity of iTreg cells was altered in human autoimmune diseases, including multiple sclerosis and type 1 diabetes, and was associated with impaired glycolysis and signaling via interleukin 2. This link between glycolysis and Foxp3-E2 variants via enolase-1 shows a previously unknown mechanism for controlling the induction and function of Treg cells in health and in autoimmunity.

Abstract Objectives We investigated the occurrence and relative contribution of relapse-associated worsening (RAW) and progression independent of relapse activity (PIRA) to confirmed disability accrual (CDA) and transition to secondary progression (SP) in relapsing multiple sclerosis (MS). Methods Relapsing-onset MS patients with follow-up > / = 5 years (16,130) were extracted from the Italian MS Registry. CDA was a 6-month confirmed increase in Expanded Disability Status Scale (EDSS) score. Sustained disability accumulation (SDA) was a CDA with no EDSS improvement in all subsequent visits. Predictors of PIRA and RAW and the association between final EDSS score and type of CDA were assessed using logistic multivariable regression and multivariable ordinal regression models, respectively. Results Over 11.8 ± 5.4 years, 16,731 CDA events occurred in 8998 (55.8%) patients. PIRA (12,175) accounted for 72.3% of CDA. SDA occurred in 8912 (73.2%) PIRA and 2583 (56.7%) RAW ( p < 0.001). 4453 (27.6%) patients transitioned to SPMS, 4010 (73.2%) out of 5476 patients with sustained PIRA and 443 (24.8%) out of 1790 patients with non-sustained PIRA. In the multivariable ordinal regression analysis, higher final EDSS score was associated with PIRA (estimated coefficient 0.349, 95% CI 0.120–0.577, p = 0.003). Discussion In this real-world relapsing-onset MS cohort, PIRA was the main driver of disability accumulation and was associated with higher disability in the long term. Sustained PIRA was linked to transition to SP and could represent a more accurate PIRA definition and a criterion to mark the putative onset of the progressive phase.

CD4+Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) are key to maintain peripheral self-tolerance and suppress immune responses to tumors. Their accumulation in the tumor microenvironment (TME) correlates with poor clinical outcome in several human cancers, including breast cancer (BC). However, the properties of intratumoral Tregs remain largely unknown. Here, we found that a functionally distinct subpopulation of tumor-infiltrating Tregs, which express the Foxp3 splicing variant retaining exon 2 (Foxp3E2), is prominent in the TME and peripheral blood of hormone receptor-positive (HR+) BC subjects with poor prognosis. Notably, a comprehensive examination of the Tumor Cell Genome Atlas (TCGA) validated Foxp3E2 as an independent prognostic marker in all other BC subtypes. We found that FOXP3E2 expression underlies BCs with highly immune suppressive landscape, defective mismatch repair and a stem-like signature thus highlighting pathways involved in tumor immune evasion. Finally, we confirmed the higher immunosuppressive capacity of BC patients-derived Foxp3E2+ Tregs by functional assays. Our study suggests Foxp3E2+ Tregs might be used as an independent biomarker to predict BC prognosis and recurrence, and to develop super-targeted depletion-based immunotherapies.