Abstract Background Extramammary Paget’s disease (EMPD) is a rare cancer that occurs within the epithelium of the skin, arising predominantly in areas with high apocrine gland concentration such as the vulva, scrotum, penis and perianal regions. Here, we aim to integrate clinicopathological data with genomic analysis of aggressive, rapidly-progressing de novo metastatic EMPD responding to HER2-directed treatment in combination with other agents, to attain a more comprehensive understanding of the disease landscape. Methods Immunohistochemical staining on the scrotal wall tumor and bone marrow metastasis demonstrated HER2 overexpression. Whole genome sequencing of the tumor and matched blood was performed. Results Notable copy number gains (log 2 FC > 0.9) on chromosomes 7 and 8 were detected ( n = 81), with 92.6% of these unique genes specifically located on chromosome 8. Prominent cancer-associated genes include ZNF703 , HOOK3 , DDHD2 , LSM1 , NSD3 , ADAM9 , BRF2 , KAT6A and FGFR1. Interestingly, ERBB2 gene did not exhibit high copy number gain (log 2 FC = 0.4) although 90% of tumor cells stained HER2-positive. Enrichment in pathways associated with transforming growth factor-beta (TGFβ) (FDR = 0.0376, Enrichment Ratio = 8.12) and fibroblast growth factor receptor (FGFR1) signaling (FDR = 0.0082, Enrichment Ratio = 2.3) was detected. Amplicon structure analysis revealed that this was a simple-linear amplification event. Conclusion Whole genome sequencing revealed the underlying copy number variation landscape in HER2-positive metastatic EMPD. The presence of alternative signalling pathways and genetic variants suggests potential interactions with HER2 signalling, which possibly contributed to the HER2 overexpression and observed response to HER2-directed therapy combined with other agents in a comprehensive treatment regimen.

Abstract Motivation Spatially resolved transcriptomics (SRT) technologies have been developed to simultaneously profile gene expression while retaining physical information. To explore differentially expressed genes using SRT in the context of various conditions, statistical methods are needed to perform spatial differential expression analysis. Results We propose that a new probabilistic framework, spatialDEG, can perform differential expression analysis by leveraging spatial information on gene expression with spatial information. SpatialDEG utilizes the average information algorithm and can be scalable to tens of thousands of genes. Comprehensive simulations demonstrated that spatialDEG can identify genes differentially expressed in tissues across different conditions with a controlled type-I error rate. We further applied spatialDEG to analyze datasets for human dorsolateral prefrontal cortex and mouse whole liver. Availability The R package spatialDEG can be downloaded from https://github.com/Shufeyangyi2015310117/spatialDEG .

Collecting duct carcinoma (CDC) is an aggressive rare subtype of kidney cancer with unmet clinical needs. Little is known about its underlying molecular alterations and etiology, primarily due to its rarity, and lack of preclinical models. This study aims to comprehensively characterize molecular alterations in CDC and identify its therapeutic vulnerabilities. Through whole-exome and transcriptome sequencing, we identified KRAS hotspot mutations (G12A/D/V) in 3/13 (23%) of the patients, in addition to known TP53, NF2 mutations. 3/13 (23%) patients carried a mutational signature (SBS22) caused by aristolochic acid (AA) exposures, known to be more prevalent in Asia, highlighting a geologically specific disease etiology. We further discovered that cell cycle-related pathways were the most predominantly dysregulated pathways. Our drug screening with our newly established CDC preclinical models identified a CDK9 inhibitor LDC000067 that specifically inhibited CDC tumor growth and prolonged survival. Our study not only improved our understanding of oncogenic molecular alterations of Asian CDC, but also identified cell-cycle machinery as a therapeutic vulnerability, laying the foundation for clinical trials to treat patients with such aggressive cancer.