Objectives The tuning effects of JAK/TYK2 inhibitors on the imbalance between T follicular helper (Tfh) and T regulatory (Treg) cells, related to systemic lupus erythematosus (SLE) pathogenesis, were investigated using human peripheral blood samples. Methods Peripheral blood mononuclear cells from untreated patients with SLE and healthy controls were analysed. Tfh1 cells were identified in nephritis tissue, and the effect of Tfh1 cells on B-cell differentiation was examined by coculturing naïve B cells with Tfh1 cells. Results Tfh1 cell numbers were increased in the peripheral blood of patients, and activated Treg cell counts were decreased relative to Tfh1 cell counts. This imbalance in the Tfh to Treg ratio was remarkably pronounced in cases of lupus nephritis, especially in types III and IV active nephritis. Immunohistochemistry revealed Tfh1 cell infiltration in lupus nephritis tissues. Co-culture of Tfh1 cells (isolated from healthy individuals) with naïve B cells elicited greater induction of T-bet + B cells than controls. In JAK/TYK2-dependent STAT phosphorylation assays using memory CD4 + T cells, IL-12-induced STAT1/4 phosphorylation and Tfh1 cell differentiation were inhibited by both JAK and TYK2 inhibitors. However, phosphorylation of STAT5 by IL-2 and induction of Treg cell differentiation by IL-2+TGFβ were inhibited by JAK inhibitors but not by TYK2 inhibitors, suggesting that TYK2 does not mediate the IL-2 signalling pathway. Conclusions Tfh1 cells can induce T-bet + B cell production and may contribute to SLE pathogenesis-associated processes. TYK2 inhibitor may fine-tune the immune imbalance by suppressing Tfh1 differentiation and maintaining Treg cell differentiation, thereby preserving IL-2 signalling, unlike other JAK inhibitors.

Background:

 Systemic lupus erythematosus (SLE) is characterized by a wide diversity of clinical manifestations, and the etiology may vary among patients. Immunophenotyping of peripheral blood has revealed dysregulation in the differentiation of B cells compared to that in healthy individuals. However, the correlation between these differences and clinical symptoms remains unclear. Moreover, the appropriate sub-grouping of lupus patients holds the potential to pave the way for precision medicine. 

Objectives:

 The purpose of this study was to identify peripheral blood immunological abnormalities in SLE, assess their diversity, and attempt to subgroup lupus patients. Additionally, we investigated the relationship between these subgroups and clinical symptoms as well as prognosis. 

Methods:

 Immunophenotyping of immunocompetent cells in peripheral blood, encompassing T cells, B cells, NK cells, dendritic cells, and monocytes, was conducted using multicolor flow cytometry following the antibody set proposed by NIH/FOCIS. The analysis included 123 untreated patients with SLE and 75 healthy subjects. The immunophenotypes were assessed as a percentage within peripheral blood mononuclear cells. The outcomes underwent cluster analysis, employing both the Ward's method with Euclidean distance to stratify the patient population. Based on the tree diagram, the number of clusters was set to four. Visualization of the clusters was performed using Uniform Manifold Approximation and Projection (UMAP) method. Clinical symptoms and recurrence rates at 3 years were evaluated within each subgroup. 

Results:

 All patients in the study were untreated, with a median age of 42 years. The median disease duration was 5 months. The disease activity, as measured by SLEDAI, averaged 11, and 66% of the patients had either one BILAG A or two Bs (BILAG A1 or B2). Overall, lupus patients exhibited an elevation in double-negative B cells (1.4% vs 0.6%) and plasmablasts (1.4% vs 0.2%) in peripheral blood compared to healthy controls. In T cells, there was an elevation in activated CD4 (1.8% vs 0.6%), activated CD8 (4.7% vs 0.6%), and activated Th1 cells (0.8% vs 0.3%). Additionally, there was a reduction in CD16⁺ NK cells (5.6% vs 10.3%). Cluster analysis based on this immunophenotype stratified untreated SLE patients into four major groups and visualized them using UMAP (Figure 1). One of the four clusters exhibited an almost identical immunophenotype to that of healthy controls and comprised the smallest number of patients (cluster 1). The remaining three clusters were nearly evenly distributed, distinguished by a relatively low proportion of plasmablasts with a notable increase in double-negative B cells (cluster 2), a tenfold increase in plasmablasts (cluster 3), and an elevation in activated regulatory T cells (cluster 4). Cluster 2 was the youngest in terms of age, with no differences observed in disease duration or gender. In these four clusters, cluster 1 exhibited the lowest disease activity, with BILAG A1 or B2 at 40%, whereas cluster 3, characterized by markedly elevated plasmablasts, showed high disease activity, with BILAG A1 or B2 at 88%, and hypocomplementemia was also prevalent. An analysis of the 3-year clinical course of patients undergoing high-dose glucocorticoid therapy revealed that cluster 1 did not experience a single relapse, while cluster 3 had more than 20% relapses. The remaining clusters exhibited approximately 10% relapses. 

Conclusion:

 Immunophenotyping facilitated the stratification of untreated lupus patients into four distinct groups. While SLE is characterized by an elevation of double-negative B cells and plasmablasts, these immune cell subsets exhibited differential behavior within the SLE population. Cluster characterized by a significant increase in plasmablasts exhibited notably high disease activity and relapse rates. 

REFERENCES:

 NIL. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 Satoshi Kubo has received speaking fees from Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers, Abbvie, Eisai, Pfizer, Astra-Zeneca, has received research grants from Daiichi-Sankyo, Abbvie, Boehringer Ingelheim, and Astellas., Shingo Nakayamada has received speaking fees from Bristol-Myers, UCB, Astellas, Abbvie, Eisai, Pfizer, and Takeda, has received research grants from Mitsubishi-Tanabe, Novartis, and MSD, Yusuke Miyazaki has received epeaking fees from Astra-Zeneca, speaking fees, and/or honoraria from Eli Lilly and GlaxoSmithKline, Yasuyuki Todoroki: None declared, Masanobu Ueno: None declared, Katsuhide Kusaka: None declared, Satsuki Matsunaga: None declared, Hiroaki Tanaka: None declared, Naoaki Ohkubo: None declared, Hidenori Sakai: None declared, Ippei Miyagawa: None declared, Kentaro Hanami: None declared, Yoshiya Tanaka has received speaking fees and/or honoraria from Eli Lilly, AstraZeneca, Abbvie, Gilead, Chugai, Behringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, Eisai, Taisho, Bristol-Myers, Pfizer, Taiho, has received research grants from Mitsubishi-Tanabe, Eisai, Chugai, Taisho.

Background:

 The efficacy of mepolizumab (MPZ), an anti-IL-5 antibody for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA), has been reported. MPZ was approved for relapsing or refractory EGPA in 2018. We have reported the real-world effectiveness and safety of MPZ for relapsing and refractory EGPA in the maintenance phase (n=16) and in the remission induction phase (n=7). However, an evaluation with an extended observation period with a larger sample size is expected. 

Objectives:

 We evaluated the effectiveness and safety of MPZ (1) in the maintenance phase for relapsing and refractory EGPA (study 1) and (2) in the remission induction phase for severe EGPA (study 2) in 48 patients with EGPA in real clinical practice. 

Methods:

 This study consists of study 1(remission maintenance phase) and 2 (remission induction phase). Study 1: The 2-year effectiveness and safety in the maintenance phase of relapsing and refractory EGPA (N=33) were evaluated. Clinical data of 2 years before (Pre-MPZ group: month -24 to 0) and after (Post-MPZ group: month 0 to 24) MPZ introduction were compared. The primary endpoint was the remission-achieving rate in the Post-MPZ group (remission: BVAS 0 and GC[PSL] ≤ 4 mg/day). Secondary endpoints were GC-free remission rate, MPZ retention rate, BVAS, eosinophil counts (/μL), concomitant GC dose (mg/day), VDI, and safety. Study 2: The 1-year effectiveness and safety of MPZ (MPZ group, N=15) and the IVCY (IVCY group, N=18) were compared in patients with severe EGPA with organ involvements. The MPZ group was treated with high-dose GC and MPZ, and the IVCY group was treated with high-dose GC and IVCY. The primary endpoint was remission-achieving rate, and secondary endpoints were GC-free remission rate, changes in BVAS, eosinophil counts, concomitant GC dose, VDI, MPZ and IVCY (10-15 mg/kg biweekly, six times) retention rate, and safety. 

Results:

 Study 1: The primary endpoint was 72.7% (24/33), and GC-free remission was achieved in 48.5% (16/33). There were no significant changes in BVAS, eosinophil counts, and concomitant GC dose in the Pre-MPZ group (BVAS 0→0, eosinophil count 374→168, GC 6.0→5.0). BVAS, eosinophil counts, and concomitant GC dose significantly decreased in the MPZ group (BVAS 0→0 (p<0.001), eosinophil count 168→32.3 (p=0.002), GC 5.0→0 (p<0.001)). VDI increased significantly in the Pre-MPZ group (3.0→4.0 (P=0.010)), but not in the Post-MPZ group (4.0→4.0 (P=0.083)). The MPZ retention rate was 90.9% (30/33), and adverse events were significantly lower in the Post-MPZ group (p=0.022). Study 2: The two groups had no significant difference in patient background. The primary endpoint was 66.7% (10/15) in the MPZ group and 22.2% (4/18) in the IVCY group, which was significantly higher in the MPZ group (p=0.010). GC-free remission rate was 13.3% (2/15) in the MPZ group and 0% (0/18) in the IVCY group (p=0.110). BVAS decreased significantly in both groups (MPZ group: 16.0 to 0, IVCY group: 17.0 to 0), and there was no significant difference between groups. Eosinophil counts also decreased significantly in both groups (MPZ group: 6992→17.5, IVCY group: 5210→78), with no significant difference between the groups. The concomitant GC dose decreased significantly in both groups (MPZ group: 50→2.5, IVCY group: 58→6.0). The concomitant GC dose (MPZ group vs. IVCY group: 2.5 vs. 6.0 (p<0.001)) and GC reduction rate (%) (MPZ vs. IVCY: -94.0 vs. -86.7 (p<0.001)) were significantly higher in the MPZ group. VDI at 12 months was 1.0 in the MPZ group and 2.0 in the IVCY group, significantly lower in the MPZ group. MPZ retention rate was 100%, and the IVCY completion rate was 72.2%. Adverse events occurred in 26.7% (4/15) in the MPZ group and 61.1% (11/18) in the IVCY group, significantly lower in the MPZ group (p= 0.048). In all 48 patients, the remission-achieving and GC-free remission rates were 70.8% (34/48) and 37.5% (18/48), respectively. 

Conclusion:

 The effectiveness and safety of MPZ in the maintenance and remission induction phases were demonstrated. Based on the higher GC-sparing effect, MPZ can be a proper therapeutic option to achieve GC-free remission and avoid irreversible organ damage in real clinical practice. 

REFERENCES:

 NIL. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 Masanobu Ueno Masanobu Ueno has received a speaking fee from GlaxoSmithKline., Ippei Miyagawa: None declared, Satoshi Kubo Satoshi Kubo has received speaking fees from Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers, Abbvie, Eisai, Pfizer, Astra-Zeneca and also research grants from Daiichi-Sankyo, Abbvie, Boehringer Ingelheim, and Astellas., Yusuke Miyazaki Yusuke Miyazaki has received speaking fees from Eli Lilly and GlaxoSmithKline., Yusuke Miyazaki has received a grant from GlaxoSmithKline., Kentaro Hanami: None declared, Koshiro Sonomoto: None declared, Shingo Nakayamada S. Nakayamada has received speaking fees from Bristol-Myers, AstraZeneca, Pfizer, GlaxoSmithKline, Astellas, Asahi-kasei, Sanofi, Abbvie, Eisai, Chugai, Gilead, and Boehringer Ingelheim., S Nakayamada has received research grants from Mitsubishi-Tanabe., Yoshiya Tanaka Yoshiya Tanaka has received speaking fees from Eli Lilly, AstraZeneca, Abbvie, Gilead, Chugai, Behringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, Eisai, Taisho, Bristol-Myers, Pfizer, Taiho., Yoshiya Tanaka has received grants from Mitsubishi-Tanabe, Eisai, Chugai, Taisho.

Abstract Objectives A molecular-targeted drug that is suitable as the second choice for patients with rheumatoid arthritis (RA) who show an inadequate response to the first biological disease-modifying antirheumatic drug (bDMARD) is unknown. This study aimed to analyse the efficacy and safety of interleukin-6 receptor (IL-6Ri) and Janus kinase inhibitors (JAKis), often selected as molecular-targeted drugs for second or subsequent treatments. Methods The efficacy and safety of JAKis and IL-6Ri were compared using propensity score-based inverse probability of treatment weighting (PS-IPTW) using propensity scores after 26 weeks of therapy in patients with RA. Results The remission rate at week 26, determined by the clinical disease activity index (CDAI), and the incidence of infection were higher in the JAKis than in the IL-6Ri group. The CDAI trajectories were divided into four according to the growth mixture modeling. IL-6Ri demonstrated greater efficacy in RA patients with ineffective to single bDMARD therapy compared with those with multiple ineffective bDMARDs. In patients who failed to respond to one bDMARD, there was no significant difference in the CDAI remission rate at week 26 between the JAKis (29.1%) and IL-6Ri (21.8%) groups (P = 0.21). However, for patients who did not respond to at least two bDMARDs, the CDAI remission rate at week 26 was higher in the JAKis than in the IL-6Ri group. Conclusions IL-6Ri offers a superior balance of efficacy and safety compared with JAKis for RA patients unresponsive to one bDMARD. However, JAKis may suit patients who do not respond to multiple bDMARDs.

Buerger's disease is characterized by peripheral ischemia due to occlusion of small- and medium-sized arteries in the extremities. This report describes a case of Buerger's disease in a 51-year-old male who presented with findings resembling systemic sclerosis. The patient exhibited Raynaud's phenomenon in year X-3, which developed to skin hardening, nail avulsion, and ulceration of the right fingers in year X. Diagnostic testing showed positive microvasculopathy on nailfold videocapillaroscopy (NVC) and positive fibrosis on skin biopsy. Although the patient fulfilled the 2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) classification criteria for systemic sclerosis, several findings in this case were atypical for systemic sclerosis, including left-right asymmetry in finger involvement, nail loss, and negative autoantibody tests. Contrast-enhanced computed tomography showed poor perfusion of the right ulnar artery, and a heavy smoking history was established in the patient case. Therefore, based on Shionoya's criteria, he was diagnosed with a case of Buerger's disease confined to the upper extremity. Smoking cessation and vasodilator therapy resulted in the prompt resolution of ischemic symptoms, skin hardening, and ulcerations. Furthermore, NVC abnormalities improved, and ulnar artery occlusion showed reperfusion on repeat testing. The present case suggests that hypoxemia-driven microvasculopathy may contribute to vascular occlusion and skin fibrosis observed in this atypical presentation.

Abstract Objectives This study investigated the efficacy, safety, and predictive factors of belimumab (BEL) in induction therapy for patients with proliferative lupus nephritis (LN) in real-world settings. Methods Patients with biopsy-proven ISN/RPS class III or IV LN, with or without coexisting class V LN, who underwent standard of care (SoC), glucocorticoid (GC), and either mycophenolate mofetil or cyclophosphamide treatments were included. Participants were treated with SoC (SoC group, n = 32) or BEL and SoC (BEL+SoC group, n = 30). The primary end point was complete renal response (CRR) at 52 weeks. Results Baseline patient characteristics were not significantly different between the two groups. The 52-week retention rate of BEL was 90.0%. The BEL+SoC group showed significantly higher CRR and primary efficacy renal response achievement at 52 weeks and significantly lower GC dosage, adverse events, and Systemic Lupus International Collaborating Clinics damage index scores. Multivariate analysis of CRR achievement at 52 weeks revealed that the lack of estimated glomerular filtration rate (eGFR) improvement at 4 weeks was associated with CRR failure in the SoC group. A shorter duration (cut-off of 42 days) between the start of induction therapy and addition of BEL was also related to the CRR in the BEL+SoC group. Conclusion BEL, in addition to SoC, controls disease activity, reduces GC use, and suppresses organ damage in case of proliferative LN. Earlier BEL induction within 6 weeks may help achieve CRR in treatment-resistant cases without eGFR improvement at 4 weeks after induction therapy.

We started a registry for cases of immunoglobulin (Ig)G4-related disease (IgG4-RD) in December 2019 to clarify the clinical profile of IgG4-RD. In this study, clinical information from 854 cases registered by February 16, 2024 was analyzed from multiple perspectives. Diagnosis of IgG4-RD was made in 808 cases, comprising 638 definite, 38 probable, and 132 possible. The mean ± SD age at time of enrollment of the 808 cases was 67.9 ± 11.3 years, with 68.8% being male. The pancreas was the most frequently affected organ (49.8%), followed by the submandibular glands (46.2%) and lacrimal glands (30.6%). This study reconfirmed the pancreas and head-and-neck region as major affected areas in IgG4-RD. Clinically, submandibular adenitis and autoimmune pancreatitis often occur together in the same patient, but no association between the two organs was observed in our analysis. Regarding diagnosis, the comprehensive diagnostic criteria were most commonly used (63.6%). Storiform fibrosis and phlebitis obliterans were detected at different frequencies in different organs. In summary, this registry study identified clinical, imaging, hematologic, and pathologic findings in 808 Japanese patients with IgG4-RD. The frequency of affected organs and their characteristic pathological findings will be particularly useful for future practice.

【背景および目的】無症候性脳梗塞や微小出血は,脳梗塞発症リスクとして知られている.本研究では脳梗塞発症1年後の無症候性病変を検討した.【方法】2019年4月から2021年8月に,当院に発症7日以内の急性期脳梗塞で入院した患者の1年後の頭部MRI所見を検討した.【結果】対象1,039例のうち,無症候性脳梗塞の増加は53例(5.1%),無症候性微小出血の増加は129例(12.4%),両方とも増加したのは19例(1.8%),増加しなかったのが838例(80.7%)であった.無症候性病変の増加に関与する因子は微小出血(OR: 4.49, 95%CI; 3.15–6.38, p<0.001),年齢(OR: 1.03, 95%CI; 1.01–1.04, p=0.010),陳旧性脳梗塞(OR: 1.90, 95%CI; 1.27–2.85, p=0.002)および脳卒中の既往(OR: 1.94, 95%CI; 1.24–3.06, p=0.004)であった.【結論】脳梗塞発症1年後に増加する無症候性病変は全体で19.3%であり,微小出血のほうが多かった.今後再発に関与するか検討が必要である.

Abstract Objectives Some patients with sarcoidosis achieve spontaneous remission, whereas others repeatedly experience relapse. We examined differences in the clinical course of active sarcoidosis according to peripheral blood immunophenotypes before treatment. Methods This retrospective study compared peripheral blood immunophenotypes between patients with active sarcoidosis (n=28) and healthy control subjects (n=10). Patients with sarcoidosis were divided into the spontaneous remission group without treatment (n=9), the non-relapsed group after treatment (n=13), and the relapsed group after treatment (n=6) and were compared for peripheral blood immunophenotypes and background characteristics at baseline. Results Patients with sarcoidosis showed increases in activated T helper (Th) 1 cells, activated Th17 cells, and regulatory T (Treg) cell subsets. The proportion of effector Treg cells was highest in the spontaneous remission group, and the proportion of non-suppressive Treg cells was highest in the relapsed group. No differences were observed in the proportions of other CD4+ T cell subsets. The cut-off values for predicting spontaneous remission and relapse were calculated for the effector Treg/non-suppressive Treg ratio. As a result, A ratio ≥1.469 predicted spontaneous remission (75%), while ≤0.722 predicted relapse (66.7%). Conclusion Effector and non-suppressive Treg cell proportions before treatment may predict spontaneous remission and relapse in active sarcoidosis.