Thrombosis in myeloproliferative neoplasms is associated with increased NETosis that can be targeted with JAK inhibitors.

The evolution of cancer treatment has provided increasingly targeted strategies both in the upfront and relapsed disease settings. Small-molecule inhibitors and immunotherapy have risen to prominence with chimeric antigen receptor T-cells, checkpoint inhibitors, kinase inhibitors, and monoclonal antibody therapies being deployed across a range of solid organ and haematological malignancies. However, novel approaches are required to target transcription factors and oncogenic fusion proteins that are central to cancer biology and have generally eluded successful drug development. Thalidomide analogues causing protein degradation have been a cornerstone of treatment in multiple myeloma, but a lack of in-depth mechanistic understanding initially limited progress in the field. When the protein cereblon (CRBN) was found to mediate thalidomide analogues' action and CRBN's neo-targets were identified, existing and novel drug development accelerated, with applications outside multiple myeloma, including non-Hodgkin's lymphoma, myelodysplastic syndrome, and acute leukaemias. Critically, transcription factors were the first canonical targets described. In addition to broadening the application of protein-degrading drugs, resistance mechanisms are being overcome and targeted protein degradation is widening the scope of druggable proteins against which existing approaches have been ineffective. Examples of targeted protein degraders include molecular glues and proteolysis targeting chimeras (PROTACs): heterobifunctional molecules that bind to proteins of interest and cause proximity-induced ubiquitination and proteasomal degradation via a linked E3 ligase. Twenty years since their inception, PROTACs have begun progressing through clinical trials, with early success in targeting the oestrogen receptor and androgen receptor in breast and prostate cancer respectively. This review explores important developments in targeted protein degradation to both treat and study cancer. It also considers the potential advantages and challenges in the translational aspects of developing new treatments. © 2024 The Author(s). The Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of The Pathological Society of Great Britain and Ireland.

Background: Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) refers to somatic mutations in hematopoietic cells with a minimum allele fraction ≥ 2% without hematological disease. CHIP depends on age and increases the risk of coronary artery disease (CAD). In their 70s women’s prevalence of cardiovascular disease catches up to that of men. In Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS) neutralizing interleukin-1β (IL-1β) in chronic CAD, subjects with TET2 CHIP showed greater reduction of cardiovascular events. However, this substudy did not investigate sex. Hypothesis: We hypothesized that sex modifies the association between CHIP mutations and risk of CAD, and the effects of IL-1β inhibition in CHIP-related atherosclerosis in mice. Methods: Sex differences on the association of CAD and CHIP mutations were investigated using 2 cohorts: the UK and Mass General Brigham Biobanks. CHIP genes showing sex differences in human data were deleted in hematopoietic cells of female and male atherosclerosis-susceptible Ldlr -/- mice. Mice consumed a 0.2% cholesterol high-fat diet with or without an anti-mouse IL-1β monoclonal antibody for 9 weeks. We assessed atherosclerosis by histology and performed mechanistic studies using single-cell RNA sequencing (scRNAseq) of atherosclerotic aortic arch and in vitro bone-marrow derived macrophages. Results: Women with TET2 CHIP had larger hazard ratio for CAD than men in both biobanks. Overall CHIP and other mutations did not demonstrate sex differences in the association with CAD. In Ldlr -/- mice deficient for Tet2 in hematopoietic cells, IL-1β inhibition reduced atherosclerosis in female but not male mice. ScRNAseq revealed more inflammatory cells and more expression of inflammatory genes in hematopoietic Tet2 -/- females than in males. IL-1β inhibition limited these sex differences. In vitro experiments demonstrated that Tet2 deficiency prevents the interaction between estrogen-receptor alpha and histone H3 controlling epigenetic regulation in mouse macrophages. Conclusions: Females with TET2 CHIP have accentuated CAD risk and IL-1β blockade limits Tet2 -augmented atherosclerosis in female but not male mice. These results highlight the importance of study of sex as a biological variable, uncover a new mechanism of Tet2 CHIP on acceleration of atherosclerosis, and inform the design of trials refining allocation of anti-inflammatory therapies in TET2 CHIP.

To evaluate the survival benefit of chemotherapy intensification in older patients with AML who have not achieved a measurable residual disease (MRD)-negative remission.