Background— Limited attention has been paid to negative cardiovascular disease (CVD) risk markers despite their potential to improve medical decision making. We compared 13 negative risk markers using diagnostic likelihood ratios (DLRs), which model the change in risk for an individual after the result of an additional test. Methods and Results— We examined 6814 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Coronary artery calcium score of 0, carotid intima-media thickness <25th percentile, absence of carotid plaque, brachial flow-mediated dilation >5% change, ankle-brachial index >0.9 and <1.3, high-sensitivity C-reactive protein <2 mg/L, homocysteine <10 µmol/L, N-terminal pro-brain natriuretic peptide <100 pg/mL, no microalbuminuria, no family history of coronary heart disease (any/premature), absence of metabolic syndrome, and healthy lifestyle were compared for all and hard coronary heart disease and all CVD events over the 10-year follow-up. Models were adjusted for traditional CVD risk factors. Among all negative risk markers, coronary artery calcium score of 0 was the strongest, with an adjusted mean DLR of 0.41 (SD, 0.12) for all coronary heart disease and 0.54 (SD, 0.12) for CVD, followed by carotid intima-media thickness <25th percentile (DLR, 0.65 [SD, 0.04] and 0.75 [SD, 0.04], respectively). High-sensitivity C-reactive protein <2 mg/L and normal ankle-brachial index had DLRs >0.80. Among clinical features, absence of any family history of coronary heart disease was the strongest (DLRs, 0.76 [SD, 0.07] and 0.81 [SD, 0.06], respectively). Net reclassification improvement analyses yielded similar findings, with coronary artery calcium score of 0 resulting in the largest, most accurate downward risk reclassification. Conclusions— Negative results of atherosclerosis-imaging tests, particularly coronary artery calcium score of 0, resulted in the greatest downward shift in estimated CVD risk. These results may help guide discussions on the identification of individuals less likely to receive net benefit from lifelong preventive pharmacotherapy.

Mitral annular calcification (MAC) may be a potential marker of biologic aging. However, the association of MAC with noncardiovascular measures, including bone mineral density (BMD), incident renal failure, dementia, and noncardiovascular mortality, is not well-studied in a multiracial cohort. We used data from 6,814 participants (mean age: 62.2 ± 10.2 years, 52.9% women) without cardiovascular disease at baseline in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. MAC was assessed with noncontrast cardiac computed tomography at study baseline. Using multivariable-adjusted linear and logistic regression, we assessed the cross-sectional association of MAC with BMD and walking pace. Furthermore, using Cox proportional hazards, we evaluated the association of MAC with incident renal failure, dementia, and all-cause mortality. In addition, we assessed the association of MAC with cardiovascular and noncardiovascular mortality using competing risks regression. The prevalence of MAC was 9.5% and was higher in women (10.7%) than in men (8.0%). MAC was associated with low BMD (coefficient -0.04, 95% confidence interval [CI] -0.06 to -0.02), with significant interaction by gender (p-interaction = 0.035). MAC was, however, not associated with impaired walking pace (odds ratio 1.09, 95% CI 0.89 to 1.33). Compared with participants without MAC, those with MAC had an increased risk of incident renal failure, albeit nonsignificant (hazard ratio [HR] 1.18, 95% CI 0.95 to 1.45), and a significantly higher hazards of dementia (HR 1.36, 95% CI 1.10 to 1.70). IN addition, participants with MAC had a substantially higher risk of all-cause (HR 1.47, 95% CI 1.29 to 1.69), cardiovascular (subdistribution HR 1.39, 95% CI 1.04 to 1.87), and noncardiovascular mortality (subdistribution HR 1.35, 95% CI 1.14 to 1.60) than those without MAC. MAC ≥100 versus <100 was significantly associated with reduced BMD, incident renal failure, dementia, all-cause, cardiovascular, and noncardiovascular mortality. In conclusion, MAC was associated with reduced BMD and dementia and all-cause, cardiovascular, and noncardiovascular mortality in this multiracial cohort. Thus, MAC may be a marker not only for atherosclerotic burden but also for other metabolic and inflammatory factors that increase the risk of noncardiovascular outcomes and death from other causes.

Background Coronary artery calcium testing using noncontrast cardiac computed tomography is a guideline‐indicated test to help refine eligibility for aspirin in primary prevention. However, access to cardiac computed tomography remains limited, with carotid ultrasound used much more often internationally. We sought to update the role of aspirin allocation in primary prevention as a function of subclinical carotid atherosclerosis. Methods and Results The study included 11 379 participants from the MESA (Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis) and ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) studies. A harmonized carotid plaque score (range, 0–6) was derived using the number of anatomic sites with plaque from the left and right common, bifurcation, and internal carotid artery on ultrasound. The 5‐year number needed to treat and number needed to harm as a function of the carotid plaque score were calculated by applying a 12% relative risk reduction in atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) events and 42% relative increase in major bleeding events related to aspirin use, respectively. The mean age was 57 years, 57% were women, 23% were Black, and the median 10‐year ASCVD risk was 12.8%. The 5‐year incidence rates (per 1000 person‐years) were 5.5 (4.9–6.2) for ASCVD and 1.8 (1.5–2.2) for major bleeding events. The overall 5‐year number needed to treat with aspirin was 306 but was 2‐fold lower for individuals with carotid plaque versus those without carotid plaque (212 versus 448). The 5‐year number needed to treat was less than the 5‐year number needed to harm when the carotid plaque score was ≥2 for individuals with ASCVD risk 5% to 20%, whereas the presence of any carotid plaque demarcated a favorable risk–benefit for individuals with ASCVD risk >20%. Conclusions Quantification of subclinical carotid atherosclerosis can help improve the allocation of aspirin therapy.

Background: There is increasing interest in predicting heart failure (HF), a major cause of morbidity and mortality that exerts a significant financial burden. The role of coronary artery calcium (CAC), an accessible and inexpensive test, in predicting long-term HF mortality amongst asymptomatic adults remains unknown. Objectives: To determine if CAC burden is associated with HF-related mortality in the primary prevention population. Methods: The study included 66,636 primary prevention patients from the Coronary Artery Calcium Consortium. Multivariable competing risks regression was used to assess the association between CAC and HF-related mortality adjusting for demographics and traditional risk factors. Results: The mean age was 54.4 years, 67% male, 89% white, and 55% had CAC >0. A total of 260 HF-related mortality events were observed during a median follow up of 12.5 years, 75.3% of which occurred among those with a baseline CAC score >100. Compared with a CAC = 0, there was a stepwise higher risk (P < 0.005) of HF mortality for CAC 1-100 (subdistribution hazard ratio [SHR]: 2.27; 95% CI: 1.3-3.99), 100-400 (SHR: 3.68; 95% CI 2.1-6.43), and >400 (SHR: 7.05; 95% CI 4.05-12.29). This increasing risk of HF mortality across higher CAC scores persisted across age groups, sex, and in the intermediate and high-risk groups as calculated by the pooled cohort equation (PCE) and the PREVENT equation. Conclusions: Higher CAC is associated with increasing incidence of long-term HF-related mortality in the primary prevention population, particularly intermediate and high-risk patients. Early preventive approaches in patients with high CAC must focus on preventing heart failure and ASCVD with lifestyle changes and medications.

Background: Coronary artery calcium (CAC) is commonly measured using the Agatston score. Prior work has shown that inclusion of measures of CAC distribution, such as the number of coronary vessels with involved CAC and the relative distribution of CAC burden across different vessels, may improve cardiovascular risk prediction. However, the long-term predictors of CAC distribution at older age have not yet been explored. Aims: We aimed to characterize the patterns of distribution of CAC in adults ≥ 75 years and identify risk factors associated with a more diffuse CAC distribution. Methods: Time-weighted average exposure to traditional cardiovascular risk factors (e.g., blood pressure, LDL-C, HDL-C, BMI) was calculated over a 30-year period, using ARIC data from Visit 1 (1987-1989) to Visit 7 (2018-2019). ARIC conducted cardiac CT at Visit 7, and the CAC “diffusivity index” was calculated as 1 - (CAC in most affected vessel/total CAC). Participants with a diffusivity index >75 th percentile were classified as having a diffuse CAC phenotype. Multivariable logistic regression was used to quantify the associations between time-averaged risk factors and diffuse CAC phenotype. Ordinal logistic regression was used to identify predictors of the number of coronary vessels with any CAC (0-4 [including left main]). Results: Of 2,143 participants (62% female, mean age 49 at Visit 1 and 80 at Visit 7), the mean diffusivity index was 0.28 (SD 0.23). In adjusted models, SBP ≥140 mmHg and HDL <35 mg/dL were associated with diffuse plaque phenotype. Other predictors included ever smoking (OR 1.52, 1.22-1.91), male sex (OR 2.12, 1.67-2.70), and limited education (OR 1.49, 1.03-2.14) ( Table 1 ). SBP ≥140 mmHg (ordinal OR 2.06, 1.44-2.96), LDL ≥160 mg/dL (OR 2.28, 1.35-3.90), HDL <35 mg/dL (OR 2.78, 1.96-3.95), BMI ≥30 kg/m 2 (OR 1.54, 1.02-2.32), ever smoking (1.47, 1.24-1.73), and limited education (OR 1.35, 1.00-1.80) were associated with increasing number of vessels with CAC. Conclusion: Traditional risk factors such as hypertension or low HDL-C are strong graded risk factors of a more diffuse CAC phenotype in older adults age >75. Men, individuals with a smoking history, and those with limited education also had more diffuse CAC.

Introduction: Imaging modalities are crucial for enhancing atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) risk assessment. With total plaque burden recently recognized as perhaps a superior predictor for ASCVD, there has been a shift toward measuring carotid plaque burden rather than only stenosis on carotid artery ultrasound (CA US). We aimed to assess the association between carotid plaque burden detected by CA US and carotid artery magnetic resonance imaging (CA MRI) and their predictions for ASCVD events. Methods: Participants free of known ASCVD who underwent CA US at Visit 4 and/or CA MRI within the ARIC cohort were included. A composite carotid plaque score (CPS, ranging 0-6) was derived from CA US based on plaque presence in the left and right common, bifurcation, and internal carotid arteries. CA MRI measures included total wall volume, maximum wall thickness, maximum stenosis, and lipid core area. Adjusted linear regression was used to identify prospective associations between the CPS and natural log-transformed CA MRI measures. Proportional hazard Cox analyses were used to determine the associations between the CPS/CA MRI measures and ASCVD events. Results: In this analysis, 6,149 participants had CA US data available, 1,456 participants had CA MRI data available, and 877 had both. The mean time between CA US and CA MRI was 9 years. The mean age at CA US was 63 years old, 58% were women, and 1,568 participants had an ASCVD event with a median follow up time of 20 years. The presence of carotid plaque on CA US was significantly associated with composite ASCVD events and stroke only. The CPS had stepwise higher HRs across increasing intervals (Table 1a) and was significantly associated with natural log-transformed CA MRI measures after adjustment (Table 1b) . C-statistics for models predicting composite ASCVD events and stroke were similar for both CA US and CA MRI. Conclusion: The CPS had an independent association with both ASCVD events and stroke alone. It had a similar significant association with key CA MRI measures, suggesting that the CPS may predict future carotid plaque on CA MRI. Thus, the CPS may be a simpler yet effective method to quantify subclinical carotid plaque and improve ASCVD risk assessment.