The American Society of Clinical Oncology (ASCO) has long affirmed that the recognition and management of individuals with an inherited susceptibility to cancer are core elements of oncology care. ASCO released its first statement on genetic testing in 1996 and updated that statement in 2003 and 2010 in response to developments in the field. In 2014, the Cancer Prevention and Ethics Committees of ASCO commissioned another update to reflect the impact of advances in this area on oncology practice. In particular, there was an interest in addressing the opportunities and challenges arising from the application of massively parallel sequencing-also known as next-generation sequencing-to cancer susceptibility testing. This technology introduces a new level of complexity into the practice of cancer risk assessment and management, requiring renewed effort on the part of ASCO to ensure that those providing care to patients with cancer receive the necessary education to use this new technology in the most effective, beneficial manner. The purpose of this statement is to explore the challenges of new and emerging technologies in cancer genetics and provide recommendations to ensure their optimal deployment in oncology practice. Specifically, the statement makes recommendations in the following areas: germline implications of somatic mutation profiling, multigene panel testing for cancer susceptibility, quality assurance in genetic testing, education of oncology professionals, and access to cancer genetic services.

Paul Pharoah and colleagues report the results of a large genome-wide association study of ovarian cancer. They identify new susceptibility loci for different epithelial ovarian cancer histotypes and use integrated analyses of genes and regulatory features at each locus to predict candidate susceptibility genes, including OBFC1. To identify common alleles associated with different histotypes of epithelial ovarian cancer (EOC), we pooled data from multiple genome-wide genotyping projects totaling 25,509 EOC cases and 40,941 controls. We identified nine new susceptibility loci for different EOC histotypes: six for serous EOC histotypes (3q28, 4q32.3, 8q21.11, 10q24.33, 18q11.2 and 22q12.1), two for mucinous EOC (3q22.3 and 9q31.1) and one for endometrioid EOC (5q12.3). We then performed meta-analysis on the results for high-grade serous ovarian cancer with the results from analysis of 31,448 BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, including 3,887 mutation carriers with EOC. This identified three additional susceptibility loci at 2q13, 8q24.1 and 12q24.31. Integrated analyses of genes and regulatory biofeatures at each locus predicted candidate susceptibility genes, including OBFC1, a new candidate susceptibility gene for low-grade and borderline serous EOC.

Roger Milne and colleagues conduct a genome-wide association study for estrogen receptor (ER)-negative breast cancer combined with BRCA1 mutation carriers in a large cohort. They identify ten new risk variants and find high genetic correlation between breast cancer risk for BRCA1 mutation carriers and risk of ER-negative breast cancer in the general population. Most common breast cancer susceptibility variants have been identified through genome-wide association studies (GWAS) of predominantly estrogen receptor (ER)-positive disease1. We conducted a GWAS using 21,468 ER-negative cases and 100,594 controls combined with 18,908 BRCA1 mutation carriers (9,414 with breast cancer), all of European origin. We identified independent associations at P < 5 × 10−8 with ten variants at nine new loci. At P < 0.05, we replicated associations with 10 of 11 variants previously reported in ER-negative disease or BRCA1 mutation carrier GWAS and observed consistent associations with ER-negative disease for 105 susceptibility variants identified by other studies. These 125 variants explain approximately 16% of the familial risk of this breast cancer subtype. There was high genetic correlation (0.72) between risk of ER-negative breast cancer and breast cancer risk for BRCA1 mutation carriers. These findings may lead to improved risk prediction and inform further fine-mapping and functional work to better understand the biological basis of ER-negative breast cancer.

The prevalence and spectrum of germline mutations in BRCA1 and BRCA2 have been reported in single populations, with the majority of reports focused on White in Europe and North America. The Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA) has assembled data on 18,435 families with BRCA1 mutations and 11,351 families with BRCA2 mutations ascertained from 69 centers in 49 countries on six continents. This study comprehensively describes the characteristics of the 1,650 unique BRCA1 and 1,731 unique BRCA2 deleterious (disease-associated) mutations identified in the CIMBA database. We observed substantial variation in mutation type and frequency by geographical region and race/ethnicity. In addition to known founder mutations, mutations of relatively high frequency were identified in specific racial/ethnic or geographic groups that may reflect founder mutations and which could be used in targeted (panel) first pass genotyping for specific populations. Knowledge of the population-specific mutational spectrum in BRCA1 and BRCA2 could inform efficient strategies for genetic testing and may justify a more broad-based oncogenetic testing in some populations.

The integration of germline genetic testing into cancer care has been a gradual process. It has taken years to construct the evidence base to define the optimal management of individuals who carry mutations in cancer susceptibility genes. Although this evidence remains imperfect, it would be less robust if it were not for the role of the American Society of Clinical Oncology and other organizations, which have firmly and consistently endorsed the principle that genetic susceptibility testing should, if at all possible, be offered in the context of clinical trials with appropriate informed consent and follow-up. Substantial investment in research by individual centers and large international collaborations, including PROSE, the Hereditary Breast-Ovarian Cancer Study Group, and the Breast Cancer Family Registry, has generated data to guide clinical interventions, such as preventive salpingooophorectomy in BRCA mutation carriers. It is clear that the genetic architecture of cancer predisposition can be quite complex. Researchers have identified numerous cancer susceptibility syndromes and their causative genes. The risk of cancer at a given site may be elevated by mutations in one of a number of different genes, and a mutation in a particular gene often increases risk for more than one type of cancer. There are high-penetrance genes that result in autosomal-dominant predispositions recognizable by pedigree analysis, and moderate-penetrance genes, in which mutations are associated with lower relative risks (usually 2 to 5) and in which mutations may not cosegregate with implicated cancers in individual families. In the traditional model of clinical cancer genetics, patients are evaluated on the basis of family history or patient-specific factors such as age at diagnosis or disease histology. After appropriate evaluation and consent, testing is performed, usually serially, for the most likely genetic causes. The advantage of this approach is that testing is more specific, because genes that are unlikely to be mutated are not analyzed. Importantly, the process of pretest counseling for each gene allows the patient to participate in the decision of whether to pursue a particular test after considering the clinical and personal utility of the result. However, the standard approach of serial testing is time consuming and expensive. In contrast, next-generation sequencing (NGS) technologies now allow simultaneous analysis of multiple susceptibility genes (multiplex testing) at a cost that is modestly greater than single-gene testing (currently $3,855 to $5,466 at one commercial laboratory). Multiplex testing employs the same technologies as whole-exome and whole-genome sequencing but generates a more limited amount of information about predefined target genes. Multiplex test panels that evaluate highand moderatepenetrance genes are now available and are being marketed as a means of quickly assessing cancer susceptibility, either generically or for a specific disease site (Table 1). The multiplex approach has evident advantages, especially the potential for greater time and cost efficiency. It may be particularly useful in situations where: there is significant genetic heterogeneity; the prevalence of actionable mutations in one of several genes is significant; and it is difficult to predict which gene may be mutated on the basis of phenotype or family history. Examples of such situations include early-onset pheochromocytoma/paraganglioma and Lynch syndrome. However, there are nontechnical challenges that must be met to ensure the most responsible and effective implementation of these new technologies.

Drawing from insights from communication science and behavioral economics, the University of Pennsylvania Telehealth Research Center of Excellence (Penn TRACE) is designing and testing telehealth strategies with the potential to transform access to care, care quality, outcomes, health equity, and health-care efficiency across the cancer care continuum, with an emphasis on understanding mechanisms of action. Penn TRACE uses lung cancer care as an exemplar model for telehealth across the care continuum, from screening to treatment to survivorship. We bring together a diverse and interdisciplinary team of international experts and incorporate rapid-cycle approaches and mixed methods evaluation in all center projects. Our initiatives include a pragmatic sequential multiple assignment randomized trial to compare the effectiveness of telehealth strategies to increase shared decision-making for lung cancer screening and 2 pilot projects to test the effectiveness of telehealth to improve cancer care, identify multilevel mechanisms of action, and lay the foundation for future pragmatic trials. Penn TRACE aims to produce new fundamental knowledge and advance telehealth science in cancer care at Penn and nationally.

10616 Background: Thepoly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib yields superior progression-free survival, response rates and patient-reported outcomes compared with chemotherapy in patients with BRCA1- or BRCA2- ( BRCA1/2) associated metastatic breast cancer (MBC). Fulvestrant and palbociclib improve outcomes in patients with hormone receptor-positive (HR+) MBC. HOPE (NCT03685331) is a phase I trial to evaluate combination olaparib (O), fulvestrant (F), and palbociclib (P) in patients with BRCA1/2-associated HR+, HER2 negative MBC. Methods: A 3+3 dose escalation was used to assess safety and preliminary efficacy of O, F and P. Eligible participants (pts) had HR+ MBC, a germline (g) or somatic (s) mutation in BRCA1/2, measurable/evaluable disease, any/no prior endocrine therapy, and 0-2 prior lines of chemotherapy for MBC. Prior PARPi and CDK4/6i were permitted but not in combination. Palbociclib was added after a 28-day safety run-in (Cycle 0) of O + F alone. Fulvestrant dose was 500mg IM on day 1 of each 28-day cycle. Dose level 0 (DL0, starting level) was F, O 300mg orally BID continuously, P 75mg orally daily on days 1-21; DL-1 was F, O 250mg orally BID, P 75mg orally daily on days 1-21. The primary endpoint was MTD (adverse events (AEs) based on CTCAE v5.0). Dose limiting toxicity (DLT) period included Cycles 0 and 1. A 30% DLT rate was acceptable; 6 pts had to be treated at a dose for it to be declared MTD. RECIST v1.1 was used to evaluate response. Results: Eight treated pts (s BRCA1:1 ;g BRCA2:6; s BRCA2:1 ) had median (M) age 47; M 0 (0-2) prior lines of endocrine therapy and 0 (0-1) prior chemotherapies for MBC. Three pts each had received O, F, and CDK4/6i as part of their standard of care treatment before study. At DL0, 2/2 pts had DLT with persistent grade(G) 3 neutropenia. Among 6 pts treated at DL-1, none experienced DLT, but 3 pts missed doses of study treatment due to cytopenias (G3 neutropenia, G3 leukopenia, G3 thrombocytopenia) during the DLT period. Following the DLT period, 1 pt reduced O to 200mg orally daily and 1 discontinued P based on provider discretion due to cytopenias (G3 neutropenia, G3 thrombocytopenia). Grade 3 AEs occurring in >1 pt related to study treatment were: neutrophil count decrease (G3/2, n=5/2); white blood cell decrease (G3/2/1, n=3/2/2); platelet count decrease (G3/2/1, n=2/0/1). Overall related AEs in >50% of pts were anemia (n=7), fatigue (n=6) and nausea (n=5). Best responses were CR/PR/SD/PD in 1/1/5/1 pts. Conclusions: MTDof O, F and P (DL-1) was reached and demonstrated antitumor activity. Although no AEs meeting protocol-specified DLT criteria were observed at MTD, hematologic toxicity at this dose complicated drug delivery and required close monitoring during and after the DLT period. Combinations utilizing PARP1 selective inhibitors, lower doses of therapy or sequential rather than combination therapy may improve feasibility. Clinical trial information: NCT03685331 .

10009 Background: Limited access to genetic services in community practices, leaves many childhood cancer survivors who are genetic carriers unidentified and at risk for subsequent malignant neoplasms (SMNs) due to therapy or an inherited cancer predisposition. The ENGaging and Activating cancer survivors in Genetic services (ENGAGE) study evaluated the effectiveness of an in-home, collaborative PCP (primary care provider) model of remote centralized telehealth services to increase uptake of cancer genetic services in survivors compared to usual care. Methods: 414 survivors were randomized to remote services by phone or videoconference (n = 281) or usual care (n = 133). The primary outcome was uptake of genetic counseling or testing at 6 months. In secondary analyses we evaluated baseline characteristics and patient reported outcomes associated with uptake of services. We used Fisher’s Exact tests, Chi-squared tests, and T-tests for analyses. Results: Participants were identified through the NCI-funded Childhood Cancer Survivor Study and included 189 (45.7%) male, 88 (21.1%) nonwhite participants with mean age 52 years (SD 0.65), recruited from over 40 states with a history of CNS tumors (n = 190, 46%), sarcoma (n = 116, 28%), or SMN or a family history of cancer (n = 108, 26%). At 6 months, 40% (n = 113) of survivors in the remote telehealth services arms utilized genetic services as compared to 16% (n = 21) in the usual care arm (p < 0.001). Factors associated with uptake of services included lower baseline genetic knowledge score (31.0, SD 5.8 without uptake versus 29.7, SD 5.1 with uptake, p = 0.025), having more relatives with cancer (1.6, SD 1.5, without uptake versus 2.0, SD 1.8 with uptake, p = 0.019), having a higher perceived risk of cancer on a Likert scale (3.6, SD 1.0 without uptake versus 3.9, SD 0.8 with uptake, p = 0.011), having a history of internet use (35% uptake with use versus 0% without use, p = 0.040), and not having a high deductible plan (30% uptake with high plan versus 42% without, p = 0.025). Having a higher positive attitude toward genetic testing score (e.g. higher perceived value, lower perception of high cost and lower anticipated distress) was associated with uptake of services (29.5, SD 4.3 without uptake versus 31.2, SD 4.4 with uptake, p < 0.001). Conclusions: These data suggest that offering remote centralized telehealth genetic services increases the uptake of genetic services in survivors of childhood cancer across the US using a collaborative PCP model. Although uptake was higher than usual care, barriers to uptake of genetic services remain, including concerns about cost and negative perceptions about genetic testing. Strategies to address multi-level barriers to genetic services are needed to realize the potential of genetic testing in childhood cancer survivors and patients in community practices. Clinical trial information: NCT04455698 .

Research participants report interest in receiving genetic research results. How best to return results remains unclear. In this randomized pilot study, we sought to assess the feasibility of returning actionable research results through a two-step process including a patient-centered digital intervention as compared to a genetic counselor (GC) in the Penn Medicine biobank. In Step 1, participants with an actionable result and procedural controls (no actionable result) were invited to digital pre-disclosure education and provided options for opting out of results. In Step 2, those with actionable results who had not opted out were randomized to receive results via a digital disclosure intervention or with a GC. Five participants (2%) opted out of results after Step 1. After both steps, 52/113 (46.0%) of eligible cases received results, 5 (4.4%) actively declined results, 34 (30.1%) passively declined and 22 (19.5%) could not be reached. Receiving results was associated with younger age (p<0.001), completing pre-disclosure education (p<0.001) and being in the GC arm (p=0.06). Being older, female, and of Black race were associated with being unable to reach. Older age and Black race were associated with passively declining. 47% of those who received results did not have personal or family history to suggest the mutation, and 55.1% completed clinical confirmation testing. The use of digital tools may be acceptable to participants and could reduce costs of returning results. Low uptake, disparities in uptake, and barriers to confirmation testing will be important to address to realize the benefit of returning actionable research results.