8510 Background: While immunotherapy (IO) is established as the cornerstone of first-line treatment for KRAS-mutant NSCLC, outcomes remain suboptimal. Further progress may be achieved with the addition of targeted therapy to IO, an established first-line paradigm in some other cancer types (RCC), but historically challenging in NSCLC. Here, we study pembrolizumab plus olomorasib, a potent and highly selective second-generation inhibitor of GDP-bound KRAS G12C, in NSCLC patients treated on LOXO-RAS-20001, a phase 1/2 study of olomorasib in KRAS G12C-mutant solid tumors (NCT04956640). Methods: Patients (pts) with advanced KRAS G12C mutant NSCLC (tissue or plasma) in any treatment line, including prior KRAS G12Ci and/or prior IO were eligible. Dose escalation of olomorasib plus pembrolizumab followed a mTPI-2 method. Safety was evaluated across all pts dosed with the combination. Antitumor activity per RECIST v1.1 was studied in all pts who had ≥1 post-baseline response assessment (PBRA) or had discontinued before the first PBRA. Results: As of 30 October 2023, 50 pts with advanced NSCLC received 50-150 mg BID PO olomorasib plus 200 mg Q3W pembrolizumab. Median age was 66 yrs (range, 42-83), median number of prior systemic therapies was 2 (range, 0-8), and 34% had received a prior KRAS G12Ci. During escalation, 2 of 6 ptstreated at 150 mg BID developed grade ≥3 LFTs, precluding further evaluation of this dose. In 44 pts treated at 50 or 100 mg BID, TRAEs ≥10% (related to olomorasib and/or pembrolizumab) were diarrhea (30%), ALT increased (20%), AST increased (18%), fatigue (14%), nausea (14%) and pruritus (11%); grade 3 TRAEs in ≥10% of pts were diarrhea (16%); pneumonitis was seen in 3 pts (grades 2/3/4). TRAEs led to olomorasib dose reduction in 14% of pts, olomorasib dose hold in 27%, and pembrolizumab dose hold in 18%. Due to TRAEs, 9% of pts discontinued olomorasib or pembrolizumab and 9% discontinued both. 27 pts remain on treatment, and 17 discontinued treatment (10 due to PD, 4 due to AE). Among the 30 efficacy evaluable KRAS G12Ci-naïve pts (60% IO pre-treated, 60% chemotherapy pre-treated), at a median follow-up of 6 months (95% CI, 4-7) ORR was 63% (15 PR, 4 unconfirmed PR pending/ongoing; 95% CI, 44-80) and DCR was 93% (28/30; 95% CI, 78-99); the median PFS was not estimable (95% CI, 5-NE); ORR was 75% (9/12) in PD-L1 ≥50%, 56% (10/18) in PD-L1 < 50%/unknown (3 pts PD-L1 unavailable). In 9 first-line pts, ORR was 78% (6 PR, 1 unconfirmed PR pending/ongoing; 95% CI, 40-97) and DCR was 100%. Conclusions: Olomorasib (50 or 100 mg BID) in combination with pembrolizumab demonstrated favorable safety and antitumor activity in pts with KRAS G12C-mutant advanced NSCLC, supporting further development in first-line NSCLC. A global, registrational study investigating this combination in first-line NSCLC is currently enrolling (SUNRAY-01, NCT06119581). Clinical trial information: NCT04956640 .

2538 Background: Treatment options for advanced, refractory MSS/MSI-L CRC and Ovarian cancer are limited, with no FDA-approved ICI therapies. Such tumors have higher collagen deposition resulting in inherent resistance to ICI therapy partly due to the tumor extracellular matrix (ECM) functioning as a physical barrier to immune cell infiltration. Furthermore, dysregulated collagen in ECM inhibits immune cell function through binding to the inhibitory receptor, Leukocyte Associated Immunoglobulin-Like Receptor-1 (LAIR-1) expressed on immune cells. This inhibition can be reversed by endogenous LAIR-2 decoy protein, that competes with LAIR-1 binding. NC410 is a dimeric LAIR-2 protein fused to a human IgG1 Fc domain. NC410 promotes ECM remodeling by targeting collagen, promoting immune cell infiltration, and reversing LAIR-1-mediated immunosuppression. In preclinical models, NC410 in combination with anti-PD-1/anti-PD-L1 further potentiates immune function and anti-tumor activity in recalcitrant tumors. Methods: An open-label, single-arm Phase 1b/2 study was initiated to determine the safety, tolerability, and RP2D of NC410 when combined with pembrolizumab in metastatic solid tumors (NCT05572684). Participants received a fixed dose of pembrolizumab (400mg Q6W) on Day 1 and NC410 Q2W on Days 1, 15, and 29 of each 42-day cycle following a modified Toxicity Probability Interval (mTPI) design. The data cut-off was 4-Jan-2024 and the study continues to enroll. Results: To date, 65 participants with ICI naïve and refractory MSS/MSI-L CRC and Ovarian cancer received escalating doses of NC410 at 30 (n=3), 60 (n=11), 100 (n=39), and 200mg (n=12) in combination with pembrolizumab. The therapy appears safe and tolerable with diarrhea and fatigue being the most common, and Gr≥3 treatment emergent (14.8%) and related (1%) adverse events; one participant discontinued study due to myocarditis (Gr 3). Of the 32 MSS/MSI-L CRC treated with 100mg NC410, 28 are ICI naïve, of which 17 are currently evaluable with at least one 9-week scan. Of the 17, two confirmed PRs remain ongoing (>9 mo and > 4 mo), 6 durable SD (DCR 47%, ≥ 4 months), and 9 reported PD. Of the 11 Ovarian treated, 9 are currently evaluable: 2 ongoing PRs (>6mo at 200mg and 2mo at 100mg), 2 durable SD ≥4 months at 60mg NC410, and 5 PD. Preliminary assessment of pre- and on-treatment biopsies (N=12) shows decrease in immature collagen, suggesting ECM remodeling. Pre- and on-treatment peripheral blood immunophenotyping shows relatively higher CD8 + effector memory T cells and lower myelosuppressive neutrophils in CRC subjects without liver metastasis. Conclusions: Taken together, NC410 in combination with pembrolizumab shows promising clinical activity in hard-to-treat, advanced metastatic CRC and Ovarian cancer. Clinical trial information: NCT05572684 .

4047 Background: Futibatinib (Futi) has been approved for the treatment of patients with advanced (adv) intrahepatic cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 fusion or rearrangement based on the results of the pivotal phase 2 study (NCT02052778). Combination therapy using FGFR inhibitors and Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are being explored as a novel strategy for cancer patients (pts). Previously, we reported the preliminary encouraging antitumor activity of Futi 20 mg once daily (QD) that is a highly selective and irreversible FGFR inhibitor plus pembrolizumab (Pem) with or without chemotherapy in pts with adv or metastatic esophageal carcinoma (EC). Here, updated results are being presented. Methods: In cohort D (COD), 1 st line pts who were chemotherapy and ICI naïve for adv or metastatic EC received Futi 20mg QD plus Pem 200 mg/q3w, fluorouracil 800 mg/m 2 on days 1-5 and cisplatin 80 mg/m 2 every 3weeks. In cohort A (COA) and B (COB), adv or metastatic EC pts with at least one prior therapy with a fluorouracil and platinum-based drug received Futi 20mg QD plus Pem 200mg/q3w if ICI naïve or ICI refractory, respectively. Primary endpoint was dose-limiting toxicity (DLT) in COD, and overall response rate (ORR) in COA and B. Secondary endpoints included disease control rate (DCR), duration of response (DOR) and treatment-related adverse events (TRAEs). Results: As of October 31, 2023, 36 pts (COA), 50 pts (COB) and 21 pts (COD) were enrolled and the treatments are ongoing in 20 pts (COA: 12 pts and COD: 8 pts). In COD (n=19), confirmed partial responses (cPRs) were observed in 13 pts (12 pts were squamous cell carcinoma [scc]; 1 pt was adenocarcinoma [adeno]); ORR was 68.4% (95% CI: 43.4, 87.4) with DCR of 89.5% and median DOR (mDOR) was 5.6 months (median follow up [mfu]: 3.9 months). One pt became resectable due to tumor shrinkage. In COA (n=35), confirmed complete response and cPRs were observed in 1 and 14 pts (all pts were scc), respectively; ORR was 42.9% (95% CI: 26.3, 60.6) with DCR of 71.4% and mDOR was 16.0 months (mfu: 6.2 months). In COB (n=49), cPRs were observed in 3 pts (2 pts were scc; 1 pt was adeno); ORR was 6.1% (95% CI: 1.3, 16.9) with DCR of 51.0% and mDOR was 4.7 months (mfu: 4.7 months). In COD, common TRAEs (all grade, grade ≥3) were hyperphosphatemia (85.7%, 0%), Neutrophil count decreased (66.7%, 57.1%) and stomatitis (66.7%, 14.3%). One DLT was observed in COD (Grade 3, Stomatitis), In COA, common TRAEs were hyperphosphatemia (91.7%, 0%), diarrhea, stomatitis and nail disorder (22.2%, 0%) and in COB, hyperphosphatemia (80.0%, 0%), stomatitis (20.0%, 2.0%) and diarrhea (20.0%, 0%). Conclusions: Futi plus Pem with or without chemotherapy showed promising antitumor activity in adv or metastatic EC pts with both histology of scc and adeno. Futi plus Pem and chemotherapy was safe and manageable with no new safety signals observed in 1 st line pts with adv or metastatic EC. Clinical trial information: jRCT2080224975 .

8592 Background: SG, a Trop-2–directed antibody-drug conjugate, has clinical activity and manageable safety in heavily pretreated patients with mNSCLC. EVOKE-02 (NCT05186974) is an ongoing, global, open-label, multicohort phase 2 study evaluating SG + pembro ± platinum agent as 1L treatment for mNSCLC. We report safety and efficacy results from Cohort A of EVOKE-02, with a median follow-up of 11.3 months. Methods: Patients aged ≥18 years with no prior systemic mNSCLC treatment, no actionable genomic alterations, and an ECOG performance status of 0 or 1 were enrolled into Cohort A [PD-(L)1 tumor proportion score ≥50%, 22C3 assay]. Patients received SG 10 mg/kg intravenously on days 1 and 8 + pembro 200 mg intravenously on day 1 of 21-day cycles. Primary endpoints include objective response rate (ORR; RECIST v1.1) per independent review committee (IRC); secondary endpoints include progression-free survival (PFS), duration of response (DOR), disease control rate (all per IRC), overall survival (OS), and safety. Results: As of December 1, 2023, 30 patients in Cohort A were enrolled and had received SG + pembro. Median age was 67 (range, 47-77) years; 60% had nonsquamous histology and 80% had an ECOG performance status of 1. Among all treated patients (n=30), ORR was 67% (95% CI, 47-83%) (squamous, 67% [95% CI, 35-90%]; nonsquamous, 67% [95% CI, 41-87%]). Median PFS was 13.1 (95% CI, 5.5-not reached [NR]) months (squamous, NR [95% CI, 1.2-NR] months; nonsquamous, 13.1 [95% CI, 5.5-NR] months). Median DOR was NR. In the safety population (n=30), the incidence of grade ≥3 treatment-emergent adverse events (TEAEs) and of grade ≥3 TEAEs related to any study drug were 67% and 40%, respectively. Grade ≥3 TEAEs in ≥10% of patients were neutropenia (17%), diarrhea (10%), and respiratory failure (10%). TEAEs leading to SG discontinuation occurred in 17%. There was 1 (3%) treatment-related death due to neutropenic sepsis. Conclusions: SG + pembro demonstrated promising activity in patients with tumor proportion score ≥50% mNSCLC. AEs were manageable and consistent with the known safety profile of each individual agent. The EVOKE-03 study (NCT05609968) of pembro vs SG + pembro in mNSCLC is ongoing. Clinical trial information: NCT05186974 . [Table: see text]

2593 Background: PD-1 blockade has demonstrated positive anti-tumor activity across multiple tumor types. While the anti-tumoral response can be substantial and even curative, response rates remain low in many cancer types. Long-lasting responses are only observed in a minority of patients, and additional immunotherapeutic alternatives remain limited for patients who fail to respond or initially respond but subsequently experience progression. Combining anti-PD-1 with other immunotherapies may improve the durability and depth of anti-tumoral immune responses. Non-clinical data suggest anti-PD-1 interactions with macrophage Fc gamma receptors (FcγRs) compromise therapeutic activity by several mechanisms including the rapid removal of anti-PD-1 from its target on CD8+ T-cells and phagocytosis of anti-PD-1 coated CD8+ T cells. Accordingly, we and others have shown that blockade of Fc/FcγR interactions with immunocompetent antibodies to the inhibitory FcγRIIB, a receptor highly upregulated in the tumor microenvironment, overcomes these resistance mechanisms and enhances anti-PD-1 efficacy in vitro and in vivo. BI-1206 is a fully human IgG1 targeting CD32b (FcγRIIB). Methods: This is a Ph1/2a trial in patients with advanced solid tumors who received previous lines of treatment with anti-PD 1/PD-L1 agents to evaluate safety, tolerability and PK/PD of BI-1206 at ascending IV and SC doses after coadministration with pembrolizumab Q3W using a mTPI-2 design. Results: Dose escalation with BI-1206 IV has been completed with no formal MTD defined. The most frequent related adverse events were infusion-related reactions, thrombocytopenia and elevated liver enzymes. All were transient without any clinical consequences, and adequate pre-medication with corticosteroids or split dose administration reduced the risk and/or intensity of these events. Out of 15 evaluable patients, 5 patients showed SD, including one lasting >24 months in a metastatic melanoma patient. Furthermore, long-lasting PR (>24 months) was observed in a uveal melanoma patient, and CR was observed in a metastatic melanoma patient who previously received three prior anti-PD-1 containing treatments (one including anti-CTLA4). Enrollment to BI-1206 SC dose escalation began Nov2023. Dose level and administration route to be further explored in Phase 2a will be determined after an integrated review of PK, PD and safety. The Ph2a consists of 3 expansion cohorts at the RP2D, each comprising a specific subset of subjects with advanced solid tumors (e.g., NSCLC, MM, and other tumors responsive to PD-1/PD-L1 inhibition). More than one dose level may be evaluated if warranted. Conclusions: Coadministration of BI-1206 with pembrolizumab was well tolerated in a heavily pretreated population, with promising hints of responses to be further explored in Ph2. Clinical trial information: NCT04219254 .

Abstract Purpose: To evaluate safety, tolerability, and anti-tumor response of lete-cel, genetically modified autologous T-cells expressing a T-cell receptor specific for NY-ESO-1/LAGE-1a shared epitope, alone or in combination with pembrolizumab, in human leukocyte antigen HLA-A*02-positive (HLA-A*02:01-, HLA-A*02:05-, and/or HLA-A*02:06-) patients with New York esophageal squamous cell carcinoma 1 (NY-ESO-1)- and/or LAGE-1a-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Experimental Design: Study 208749 was a single-arm study of lete-cel alone. Study 208471 was a multi-arm study of lete-cel alone or in combination with pembrolizumab in patients with advanced or recurrent NSCLC. Results: Over 2500 patients were screened for target expression. In the multi-arm study, 738 (45%) of 1638 tested patients were HLA-A*02-positive. NY-ESO-1 and LAGE-1a testing was positive in 12% (62/525) and 4% (15/348) of tested patients, respectively. Forty-one patients positive for HLA-A*02 and antigen expression were screened in the single-arm study. Overall, 43 patients underwent leukapheresis and 18 received lete-cel across studies. Lete-cel demonstrated a manageable safety profile. No fatal treatment-related serious adverse events (AEs) were reported in either study. Cytopenias and cytokine release syndrome were the most common treatment-emergent AEs. Combining pembrolizumab with lete-cel did not appear to increase toxicity over lete-cel alone. Limited anti-tumor activity was observed; one of 18 patients had a durable response persisting for 18 months. Pharmacokinetic data showed similar T-cell expansion in all patients. Conclusions: Extensive HLA-A*02 and antigen expression testing was performed to identify potential participants. Lete-cel was generally well tolerated and had no unexpected AEs. Anti-tumor activity was observed in a limited number of patients.