In a self-developed continuum–discontinuum method that considers the internal cracking of quadrilateral elements, the computational domain is divided into quadrilateral elements with high accuracy. After cracking, the cracks propagate along the boundaries of the elements and the diagonal lines of the quadrilateral elements. Deformation, cracking, and contact of rocks can be simulated using this method. For Brazilian disc rock specimens, the rapid increase of tensile crack segments corresponds to a rapid decrease of the load. Compared with the original method, crack propagation is smoother in the improved method. This is because the propagation paths of cracks are fewer in the original method, and the propagation of cracks is hindered. For uniaxial compressive rock specimens, when two shear cracks intersect, one crack may dominate, forming a main crack, and its direction is consistent with the theoretical direction obtained using the Mohr − Coulomb criterion. For the cavern surrounding rock models, some long and narrow shear cracks appear in the surrounding rock, and their shapes are like logarithmic spirals. An interval exists between the shear cracks, and the more to the interior of the surrounding rock, the larger the interval between cracks. The higher the hydrostatic pressure, the faster the shear crack propagates and the easier it is to form a shear slip line. With an increase of cavern size, the depth and range of the shear cracks increase. With a decrease of the internal friction angle, the interval between the cracks increases, and the propagation direction of the cracks become more internal.

Background Tacrolimus is widely used to treat pediatric nephrotic range proteinuria (NRP). Diltiazem, a CYP3A4/5 inhibitor, is often administered with tacrolimus, affecting its pharmacokinetic profile. The impact of this combination on tacrolimus exposure, particularly in CYP3A5*3 genetic polymorphism, remains unclear in pediatric NRP patients. This study aimed to evaluate the effects of diltiazem on tacrolimus pharmacokinetics, focusing on the CYP3A5*3 polymorphism. Methods We conducted a retrospective clinical study involving pediatric NRP patients, divided into two groups: those receiving tacrolimus with diltiazem and those receiving tacrolimus alone. Propensity score matching (PSM) was used to balance the baseline characteristics between the groups. We compared daily dose-adjusted trough concentrations (C 0 /D) of tacrolimus in both the original and PSM cohorts. The influence of diltiazem on tacrolimus C 0 /D, stratified by CYP3A5*3 genetic polymorphism, was assessed in a self-controlled case series study. Results Before PSM, the tacrolimus C 0 /D in patients taking diltiazem was significantly higher compared to those with tacrolimus alone (75.84 vs. 56.86 ng/mL per mg/kg, P = 0.034). This finding persisted after PSM (75.84 vs. 46.93 ng/mL per mg/kg, P = 0.028). In the self-controlled case study, tacrolimus C 0 /D elevated about twofold (75.84 vs. 34.76 ng/mL per mg/kg, P < 0.001) after diltiazem administration. CYP3A5 expressers ( CYP3A5*1/*1 and *1/*3 ) and CYP3A5 non-expressers ( CYP3A5*3/*3 ) experienced a 1.8-fold and 1.3-fold increase in tacrolimus C 0 /D when combined with diltiazem, respectively. Conclusion Diltiazem significantly increased tacrolimus C 0 /D, with CYP3A5*3 expressers showing higher elevations than non-expressers among pediatric NRP patients. These findings highlight the importance of personalized tacrolimus therapy based on CYP3A5*3 genotypes in pediatric patients taking diltiazem.

Background The main challenge against patients with cancer to derive benefits from immune checkpoint inhibitors targeting PD-1/PD-L1 appears to be the immunosuppressive tumor microenvironment (TME), in which IL-33/ST2 signal fulfills critical functions. However, whether IL-33 limits the therapeutic efficacy of anti-PD-L1 remains uncertain. Methods Molecular mechanisms of IL-33/ST2 signal on anti-PD-L1 treatment lewis lung carcinoma tumor model were assessed by RNA-seq, ELISA, WB and immunofluorescence (IF). A sST2-Fc fusion protein was constructed for targeting IL-33 and combined with anti-PD-L1 antibody for immunotherapy in colon and lung tumor models. On this basis, bifunctional fusion proteins were generated for PD-L1-targeted blocking of IL-33 in tumors. The underlying mechanisms of dual targeting of IL-33 and PD-L1 revealed by RNA-seq, scRNA-seq, FACS, IF and WB. Results After anti-PD-L1 administration, tumor-infiltrating ST2 + regulatory T cells (Tregs) were elevated. Blocking IL-33/ST2 signal with sST2-Fc fusion protein potentiated antitumor efficacy of PD-L1 antibody by enhancing T cell responses in tumor models. Bifunctional fusion protein anti-PD-L1-sST2 exhibited enhanced antitumor efficacy compared with combination therapy, not only inhibited tumor progression and extended the survival, but also provided long-term protective antitumor immunity. Mechanistically, the superior antitumor activity of targeting IL-33 and PD-L1 originated from reducing immunosuppressive factors, such as Tregs and exhausted CD8 + T cells while increasing tumor-infiltrating cytotoxic T lymphocyte cells. Conclusions In this study, we demonstrated that IL-33/ST2 was involved in the immunosuppression mechanism of PD-L1 antibody therapy, and blockade by sST2-Fc or anti-PD-L1-sST2 could remodel the inflammatory TME and induce potent antitumor effect, highlighting the potential therapeutic strategies for the tumor treatment by simultaneously targeting IL-33 and PD-L1.

To address the conflict between pressure relief and support effectiveness caused by large-diameter boreholes in roadway surrounding rock, this paper proposes a method involving variable-diameter boreholes for pressure relief and energy dissipation. With a typical rock burst coal mine as the engineering context, the study establishes a mechanical model for variable-diameter boreholes through theoretical analysis to examine the elastic stress distribution around boreholes within the coal body. Physical similarity simulation tests are conducted to investigate the influence of conventional borehole and variable diameter borehole on the transmission pattern of dynamic load stress waves. Furthermore, numerical simulations are employed to explore the effects of reaming diameter, depth, and spacing on pressure relief, energy dissipation, and attenuation of dynamic stress wave transmission in roadway surrounding rock. The results demonstrate that stress within the coal surrounding the variable-diameter borehole correlates with the borehole radius, lateral pressure coefficient, and distance from the point to the borehole center, the extent of the plastic zone is influenced by borehole diameter, spacing, and depth. Increased diameter, reduced spacing, and greater depth of deep reaming holes exacerbate the transfer of stress concentration from the surrounding rock of the roadway to the deeper regions, facilitating the formation of stress double peak areas. Moreover, the variable diameter position should be within the original stress peak position of the surrounding rock in the roadway, with deep reaming passing through the stress concentration area for optimal results. This study offers guidance on the prevention and control technology for rock bursts in deep coal mining operations.

In response to the inefficiencies and environmental issues associated with traditional medium frequency furnaces that rely on gas or oil heating, this research proposes a novel integrated control technology. This technology incorporates power grid peak shaving, and develops a mathematical model for the furnace to optimize its operation. The study demonstrates significant advantages in flexibility, energy waste reduction, and precise peak shaving and valley filling, compared to non-regulated alternatives.