Nutrient sensing and adaptation in the placenta are essential for pregnancy viability and proper fetal growth. Our recent study demonstrated that the placenta adapts to nutrient insufficiency through mechanistic target of rapamycin (mTOR) inhibition–mediated trophoblast differentiation toward syncytiotrophoblasts (STBs), a highly specialized multinucleated trophoblast subtype mediating extensive maternal–fetal interactions. However, the underlying mechanism remains elusive. Here, we unravel the indispensable role of the mTORC1 downstream transcriptional factor TFEB in STB formation both in vitro and in vivo. TFEB deficiency significantly impaired STB differentiation in human trophoblasts and placenta organoids. Consistently, systemic or trophoblast-specific deletion of Tfeb compromised STB formation and placental vascular construction, leading to severe embryonic lethality. Mechanistically, TFEB conferred direct transcriptional activation of the fusogen ERVFRD-1 in human trophoblasts and thereby promoted STB formation, independent of its canonical function as a master regulator of the autophagy-lysosomal pathway. Moreover, we demonstrated that TFEB directed the trophoblast syncytialization response driven by mTOR complex 1 (mTORC1) signaling. TFEB expression positively correlated with the reinforced trophoblast syncytialization in human fetal growth–restricted placentas exhibiting suppressed mTORC1 activity. Our findings substantiate that the TFEB-fusogen axis ensures proper STB formation during placenta development and under nutrient stress, shedding light on TFEB as a mechanistic link between nutrient-sensing machinery and trophoblast differentiation.

Abstract Background Computer gaming has recently been suggested to be associated with benefits for cognition, but its impact on incident dementia remains uncertain. We aimed to investigate the observational associations of playing computer games with incident dementia, cognitive functions, and brain structural measures, and further explore the genetic associations between computer gaming and dementia. Methods We included 471,346 White British participants without dementia at baseline based on the UK Biobank, and followed them until November 2022. We estimated the risk of dementia using Cox proportional hazard models, and assessed the changes of cognitive functions and brain structural measures using logistic regression models and linear regression models. Mendelian randomization (MR) analyses were performed to examine the association between genetically determined computer gaming and dementia. Results High frequency of playing computer games was associated with decreased risk of incident dementia (HR, 0.81 [95% CI: 0.69, 0.94]). Individuals with high frequency of playing computer games had better performance in prospective memory (OR, 1.46 [1.26, 1.70]), reaction time (beta, -0.195 [-0.243, -0.147]), fluid intelligence (0.334 [0.286, 0.382]), numeric memory (0.107 [0.047, 0.166]), incorrect pairs matching (-0.253 [-0.302, -0.203]), and high volume of gray matter in hippocampus (0.078 [0.023, 0.134]). Genetically determined high frequency of playing computer games was associated with a low risk of dementia (OR, 0.37 [0.15, 0.91]). Conclusions Computer gaming was associated with a decreased risk of dementia, favorable cognitive function, and better brain structure, suggesting that computer gaming could modulate cognitive function and may be a promising target for dementia prevention.

High fat diet (HFD) induces the enlargement and accumulation of lipid droplets (LDs) in hepatocytes, thereby influencing the homeostasis of lipid metabolism. Cell death-inducing DNA fragmentation factor-α-like effector C (CIDEC), a surface protein of LDs, facilitates their fusion and growth, transforming small LDs into larger ones. Lipophagy, a selective form of autophagy, primarily targets small LDs for degradation. Fisetin (FIS), a natural dietary flavonoid present in various fruits and vegetables, has an unclear mechanism for reducing LD accumulation. In this study, we observed that FIS significantly ameliorated HFD-induced lipid accumulation in the hepatocytes of C57BL/6 mice. In further mechanistic studies, we revealed that FFA enhanced the expression of CIDEC, which promoted the fusion of LDs and caused them to become larger. The enlarged LDs could not be degraded by autophagy, which ultimately led to accumulation of LDs. Conversely, FIS alleviated LD accumulation by inhibiting CIDEC-mediated fusion, resulting in smaller LDs that facilitated lipophagy. Additionally, studies indicated that the dysfunction of circadian rhythms is closely related to lipid metabolism. In our study, we showed that HFD and FFA disrupted circadian rhythm in C57BL/6 mouse hepatocytes and AML12 cells, while FIS modified the rhythm disturbances and increased protein expression of the core clocks BMAL1 and CLOCK. We silenced the BMAL1 protein and revealed that si-BMAL1 upregulated CIDEC proteins. These data suggested that FIS might inhibit CIDEC-mediated LD fusion and enhance hepatocyte lipophagy by promoting the expression of rhythm protein BMAL1, thereby alleviating LD accumulation in C57BL/6 and AML12 cells caused by the HFD and FFA. The present study provided novel insights and potential targets for utilizing functional food factors to mitigate the accumulation of LD in hepatocytes.