Thrombectomy is currently recommended for eligible patients with stroke who are treated within 6 hours after the onset of symptoms.We conducted a multicenter, randomized, open-label trial, with blinded outcome assessment, of thrombectomy in patients 6 to 16 hours after they were last known to be well and who had remaining ischemic brain tissue that was not yet infarcted. Patients with proximal middle-cerebral-artery or internal-carotid-artery occlusion, an initial infarct size of less than 70 ml, and a ratio of the volume of ischemic tissue on perfusion imaging to infarct volume of 1.8 or more were randomly assigned to endovascular therapy (thrombectomy) plus standard medical therapy (endovascular-therapy group) or standard medical therapy alone (medical-therapy group). The primary outcome was the ordinal score on the modified Rankin scale (range, 0 to 6, with higher scores indicating greater disability) at day 90.The trial was conducted at 38 U.S. centers and terminated early for efficacy after 182 patients had undergone randomization (92 to the endovascular-therapy group and 90 to the medical-therapy group). Endovascular therapy plus medical therapy, as compared with medical therapy alone, was associated with a favorable shift in the distribution of functional outcomes on the modified Rankin scale at 90 days (odds ratio, 2.77; P<0.001) and a higher percentage of patients who were functionally independent, defined as a score on the modified Rankin scale of 0 to 2 (45% vs. 17%, P<0.001). The 90-day mortality rate was 14% in the endovascular-therapy group and 26% in the medical-therapy group (P=0.05), and there was no significant between-group difference in the frequency of symptomatic intracranial hemorrhage (7% and 4%, respectively; P=0.75) or of serious adverse events (43% and 53%, respectively; P=0.18).Endovascular thrombectomy for ischemic stroke 6 to 16 hours after a patient was last known to be well plus standard medical therapy resulted in better functional outcomes than standard medical therapy alone among patients with proximal middle-cerebral-artery or internal-carotid-artery occlusion and a region of tissue that was ischemic but not yet infarcted. (Funded by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke; DEFUSE 3 ClinicalTrials.gov number, NCT02586415 .).

Endovascular therapy is increasingly used after the administration of intravenous tissue plasminogen activator (t-PA) for patients with moderate-to-severe acute ischemic stroke, but whether a combined approach is more effective than intravenous t-PA alone is uncertain.

Background: Trials of IV recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) have demonstrated that longer times from ischemic stroke symptom onset to initiation of treatment are associated with progressively lower likelihoods of clinical benefit, and likely no benefit beyond 4.5 hours. How the timing of IV rt-PA initiation relates to timing of restoration of blood flow has been unclear. An understanding of the relationship between timing of angiographic reperfusion and clinical outcome is needed to establish time parameters for intraarterial (IA) therapies. Methods: The Interventional Management of Stroke pilot trials tested combined IV/IA therapy for moderate-to-severe ischemic strokes within 3 hours from symptom onset. To isolate the effect of time to angiographic reperfusion on clinical outcome, we analyzed only middle cerebral artery and distal internal carotid artery occlusions with successful reperfusion (Thrombolysis in Cerebral Infarction 2–3) during the interventional procedure (<7 hours). Time to angiographic reperfusion was defined as time from stroke onset to procedure termination. Good clinical outcome was defined as modified Rankin Score 0–2 at 3 months. Results: Among the 54 cases, only time to angiographic reperfusion and age independently predicted good clinical outcome after angiographic reperfusion. The probability of good clinical outcome decreased as time to angiographic reperfusion increased (unadjusted p = 0.02, adjusted p = 0.01) and approached that of cases without angiographic reperfusion within 7 hours. Conclusions: We provide evidence that good clinical outcome following angiographically successful reperfusion is significantly time-dependent. At later times, angiographic reperfusion may be associated with a poor risk–benefit ratio in unselected patients.

Traumatic brain injury (TBI) is a major cause of death and disability worldwide. Progesterone has been shown to improve neurologic outcome in multiple experimental models and two early-phase trials involving patients with TBI.

The IMS III trial did not show a clinical benefit of endovascular treatment compared with intravenous alteplase (recombinant tissue plasminogen activator) alone for moderate or severe ischaemic strokes. Late reperfusion of tissue that was no longer salvageable could be one explanation, as suggested by previous exploratory studies that showed an association between time to reperfusion and good clinical outcome. We sought to validate this association in a preplanned analysis of data from the IMS III trial.We used data for patients with complete proximal arterial occlusions in the anterior circulation who received endovascular treatment and achieved angiographic reperfusion (score on Thrombolysis in Cerebral Infarction scale of grade 2-3) during the endovascular procedure (within 7 h of symptom onset). We used logistic regression to model good clinical outcome (defined as a modified Rankin Scale score of 0-2 at 3 months) as a function of the time to reperfusion. We prespecified variables to be considered for adjustment, including age, baseline National Institutes of Health Stroke Scale score, sex, and baseline blood glucose concentration.Of 240 patients who were otherwise eligible for inclusion in our analysis, 182 (76%) achieved angiographic reperfusion. Mean time from symptom onset to reperfusion (ie, procedure end) was 325 min (SD 52). Increased time to reperfusion was associated with a decreased likelihood of good clinical outcome (unadjusted relative risk for every 30-min delay 0·85 [95% CI 0·77-0·94]; adjusted relative risk 0·88 [0·80-0·98]).Delays in time to angiographic reperfusion lead to a decreased likelihood of good clinical outcome in patients after moderate to severe stroke. Rapid reperfusion could be crucial for the success of future acute endovascular trials.US National Institutes of Health and National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

Background and Purpose— Endovascular strategies provide unique opportunity to correlate angiographic measures of collateral circulation at the time of endovascular therapy. We conducted systematic analyses of collaterals at conventional angiography on recanalization, reperfusion, and clinical outcomes in the endovascular treatment arm of the Interventional Management of Stroke (IMS) III trial. Methods— Prospective evaluation of angiographic collaterals was conducted via central review of subjects treated with endovascular therapy in IMS III (n=331). Collateral grade before endovascular therapy was assessed with the American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology scale, blinded to all other data. Statistical analyses investigated the association between collaterals with baseline clinical variables, angiographic measures of recanalization, reperfusion and clinical outcomes. Results— Adequate views of collateral circulation to the ischemic territory were available in 276 of 331 (83%) subjects. Collateral grade was strongly related to both recanalization of the occluded arterial segment ( P =0.0016) and downstream reperfusion ( P <0.0001). Multivariable analyses confirmed that robust angiographic collateral grade was a significant predictor of good clinical outcome (modified Rankin Scale score ≤2) at 90 days ( P =0.0353), adjusted for age, history of diabetes mellitus, National Institutes of Health Stroke Scale strata, and Alberta Stroke Program Early CT Score. The relationship between collateral flow and clinical outcome may depend on the degree of reperfusion. Conclusions— More robust collateral grade was associated with better recanalization, reperfusion, and subsequent better clinical outcomes. These data, from the largest endovascular trial to date, suggest that collaterals are an important consideration in future trial design. Clinical Trial Registration— URL: http://www.clinicaltrials.gov . Unique identifier: NCT00359424.

Importance

 More than half of patients with acute ischemic stroke have minor neurologic deficits (National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS] score of 0-5) at presentation. Although prior major trials of alteplase included patients with low NIHSS scores, few without clearly disabling deficits were enrolled. 

Objective

 To evaluate the efficacy and safety of alteplase in patients with NIHSS scores of 0 to 5 whose deficits are not clearly disabling. 

Design, Setting, and Participants

 The PRISMS trial was designed as a 948-patient, phase 3b, double-blind, double-placebo, multicenter randomized clinical trial of alteplase compared with aspirin for emergent stroke at 75 stroke hospital networks in the United States. Patients with acute ischemic stroke whose deficits were scored as 0 to 5 on the NIHSS and judged not clearly disabling and in whom study treatment could be initiated within 3 hours of onset were eligible and enrolled from May 30, 2014, to December 20, 2016, with final follow-up on March 22, 2017. 

Interventions

 Participants were randomized to receive intravenous alteplase at the standard dose (0.9 mg/kg) with oral placebo (n = 156) or oral aspirin, 325 mg, with intravenous placebo (n = 157). 

Main Outcomes and Measures

 The primary outcome was the difference in favorable functional outcome, defined as a modified Rankin Scale score of 0 or 1 at 90 days via Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by pretreatment NIHSS score, age, and time from onset to treatment. Because of early termination of the trial, prior to unblinding or interim analyses, the plan was revised to examine the risk difference of the primary outcome by a linear model adjusted for the same factors. The primary safety end point was symptomatic intracranial hemorrhage (sICH) within 36 hours of intravenous study treatment. 

Results

 Among 313 patients enrolled at 53 stroke networks (mean age, 62 [SD, 13] years; 144 [46%] women; median NIHSS score, 2 [interquartile range {IQR}, 1-3]; median time to treatment, 2.7 hours [IQR, 2.1-2.9]), 281 (89.8%) completed the trial. At 90 days, 122 patients (78.2%) in the alteplase group vs 128 (81.5%) in the aspirin group achieved a favorable outcome (adjusted risk difference, −1.1%; 95% CI, −9.4% to 7.3%). Five alteplase-treated patients (3.2%) vs 0 aspirin-treated patients had sICH (risk difference, 3.3%; 95% CI, 0.8%-7.4%). 

Conclusions and Relevance

 Among patients with minor nondisabling acute ischemic stroke, treatment with alteplase vs aspirin did not increase the likelihood of favorable functional outcome at 90 days. However, the very early study termination precludes any definitive conclusions, and additional research may be warranted. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02072226

Rationale Early reperfusion in patients experiencing acute ischemic stroke is effective in patients with large vessel occlusion. No randomized data are available regarding the safety and efficacy of endovascular therapy beyond 6 h from symptom onset. Aim The aim of the study is to demonstrate that, among patients with large vessel anterior circulation occlusion who have a favorable imaging profile on computed tomography perfusion or magnetic resonance imaging, endovascular therapy with a Food and Drug Administration 510 K-cleared mechanical thrombectomy device reduces the degree of disability three months post stroke. Design The study is a prospective, randomized, multicenter, phase III, adaptive, blinded endpoint, controlled trial. A maximum of 476 patients will be randomized and treated between 6 and 16 h of symptom onset. Procedures Patients undergo imaging with computed tomography perfusion or magnetic resonance diffusion/perfusion, and automated software (RAPID) determines if the Target Mismatch Profile is present. Patients who meet both clinical and imaging selection criteria are randomized 1:1 to endovascular therapy plus medical management or medical management alone. The individual endovascular therapist chooses the specific device (or devices) employed. Study outcomes The primary endpoint is the distribution of scores on the modified Rankin Scale at day 90. The secondary endpoint is the proportion of patients with modified Rankin Scale 0–2 at day 90 (indicating functional independence). Analysis Statistical analysis for the primary endpoint will be conducted using a normal approximation of the Wilcoxon–Mann–Whitney test (the generalized likelihood ratio test).

Baseline anemia is associated with poor intracerebral hemorrhage (ICH) outcomes. However, underlying drivers for anemia and whether anemia development after ICH impacts clinical outcomes are unknown. We hypothesized that inflammation drives anemia development after ICH and assessed their relationship to outcomes.