The EZH2 histone methyltransferase is highly expressed in germinal center (GC) B cells and targeted by somatic mutations in B cell lymphomas. Here, we find that EZH2 deletion or pharmacologic inhibition suppresses GC formation and functions. EZH2 represses proliferation checkpoint genes and helps establish bivalent chromatin domains at key regulatory loci to transiently suppress GC B cell differentiation. Somatic mutations reinforce these physiological effects through enhanced silencing of EZH2 targets. Conditional expression of mutant EZH2 in mice induces GC hyperplasia and accelerated lymphomagenesis in cooperation with BCL2. GC B cell (GCB)-type diffuse large B cell lymphomas (DLBCLs) are mostly addicted to EZH2 but not the more differentiated activated B cell (ABC)-type DLBCLs, thus clarifying the therapeutic scope of EZH2 targeting.

The histone acetyltransferase (HAT) p300/CBP is a transcriptional coactivator implicated in many gene regulatory pathways and protein acetylation events. Although p300 inhibitors have been reported, a potent, selective, and readily available active-site-directed small molecule inhibitor is not yet known. Here we use a structure-based, in silico screening approach to identify a commercially available pyrazolone-containing small molecule p300 HAT inhibitor, C646. C646 is a competitive p300 inhibitor with a K(i) of 400 nM and is selective versus other acetyltransferases. Studies on site-directed p300 HAT mutants and synthetic modifications of C646 confirm the importance of predicted interactions in conferring potency. Inhibition of histone acetylation and cell growth by C646 in cells validate its utility as a pharmacologic probe and suggest that p300/CBP HAT is a worthy anticancer target.

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is a bacterial pathogen that causes tuberculosis, an infectious disease that inflicts major health and economic costs around the world 1 . Mtb encounters a diversity of environments during its lifecycle, and responds to these changing environments by reprogramming its transcriptional output 2 . However, the transcriptomic features of Mtb remain poorly characterized. In this work, we comprehensively profile the Mtb transcriptome using the SEnd-seq method that simultaneously captures the 5' and 3' ends of RNA 3 . Surprisingly, we find that the RNA coverage for most of the Mtb transcription units display a gradual drop-off within a 200-500 nucleotide window downstream of the transcription start site, yielding a massive number of incomplete transcripts with heterogeneous 3' ends. We further show that the accumulation of these short RNAs is mainly due to the intrinsically low processivity of the Mtb transcription machinery rather than trans-acting factors such as Rho. Finally, we demonstrate that transcription-translation coupling plays a critical role in generating full-length protein-coding transcripts in Mtb. In sum, our results depict a mycobacterial transcriptome that is dominated by incomplete RNA products, suggesting a distinctive set of transcriptional regulatory mechanisms that could be exploited for new therapeutics.

Biomimetic damping materials have emerged as promising candidates for various applications due to their ability to mimic the exceptional damping properties observed in biological systems. This review provides a comprehensive overview of recent advances in the field of biomimetic damping gel materials. The conceptual framework of biomimetic damping materials is discussed, the synthesis methods inspired by biological principles are elucidated, and key considerations in material selection are highlighted. The latest research findings on the mechanical properties, biocompatibility and practical applications of these materials are synthesized and insights into the future directions of biomimetic damping gel materials are offered.

Adaptive immune systems are required to accurately distinguish between self and nonself in order to defend against invading pathogens while avoiding autoimmunity. Type III CRISPR-Cas systems employ guide RNAs that recognize complementary RNA molecules to trigger the degradation of both the target transcript and its template DNA. These systems can broadly eliminate foreign targets with multiple mutations, but still effectively curb immunity against the host. The molecular basis for these unique features remains unknown. Here we use single-molecule fluorescence microscopy to study the interaction between a type III-A ribonucleoprotein complex and various RNA substrates. We find that Cas10 - the DNase effector of the complex - displays rapid conformational fluctuations on foreign RNA targets, but is locked in a static configuration on self RNA. Single-stranded DNA promotes Cas10's occupancy at a selected set of conformational states, which is also sensitively modulated by target mutations and predictive of CRISPR interference activity. These findings highlight the central role of the internal dynamics of CRISPR-Cas complexes in self/nonself discrimination and target specificity.

CRISPR/Cas9 system has become a new versatile technology for genome engineering. It utilizes a single guide RNA (sgRNA) to recognize target sequences in genome function, and activates Cas9 endonucleases to cut the locus. In this study, we designed two target sites from conserved regions of vitamin D receptor (VDR) gene in mammalian cells, which cover more than 17 kb of chromosome region depending on the species. The efficacy of single sgRNA mediated gene specific modification was about 22% to 36%. Concurrently, targeted deletions of the intervening genomic segments were generated in chromosomes when the two sgRNAs worked simultaneously. The large genomic DNA segments ranging from 17.8Kb to 23.4 Kb could be precisely deleted in human and mouse chromosomes. Furthermore, the expression level of 24-hydroxylase (CYP24A1) regulated by VDR was significantly increased in cells treated with VDR CRISPR/Cas9 vectors. This study showed that CRISPR/Cas9 system can be employed to generate large genomic segment deletions in different species, providing sgRNAs are designed within conserved regions.

Black-bone chicken meat is rich in nutritional substances and bioactive compounds. Stewing is a traditional and healthy cooking style for black-bone chicken meat. However, the alteration of metabolites in chicken meat during stewing is still unknown.